亨廷顿症有望被治愈：研发中的新药能有效降低致病蛋白含量

亨廷顿舞蹈症（下称“亨廷顿症”）被称为“致命的舞蹈”。其患者好像在手舞足蹈，真实情况是，因为致病蛋白杀死越来越多的脑细胞，他们正在慢慢丧失运动能力和生活的自理能力，最终连吞咽和呼吸都十分困难。

人类一直缺乏有效治疗亨廷顿症的药物。

北京时间12月11日晚8时许，BBC（英国广播公司）发布消息称，导致亨廷顿症的罪魁祸首、其致病蛋白第一次被人类制服：一个临床实验结果显示，一款新研发的药物能安全地、有效地降低亨廷顿症患者体内致病蛋白的含量。专家称，这是人类研究神经退行性疾病50年来最大的突破。

在Ionis制药公司的资助下，英国公立研究型大学伦敦大学学院（University College London）的女教授莎拉•塔布里兹（Sarah J Tabrizi）主导并完成了这一阶段的临床实验。

莎拉•塔布里兹表示，“一个药物能降低亨廷顿症患者神经系统中毒蛋白的水平，而且在安全和患者耐受的前提下，这是第一次。现在关键要做的是，迅速行动，开展更大规模的实验，来测试这一药物是否能减缓亨廷顿舞蹈症患者的疾病恶化。”

该药物目前还处于II期临床实验阶段，尚未上市。后续的临床实验和商业开发由罗氏公司接手。为了获得这一许可，罗氏公司向Ionis制药公司支付了4500万美元。

除了该药物，科学家还在尝试用基因魔剪等手段来攻克亨廷顿症。

家族魔咒：祖母、母亲、叔叔、兄弟、孩子

据BBC报道，51岁的皮特•艾伦（Peter Allen）作为患者，参与了前述药物 IONIS-HTTRx的临床实验。

亨廷顿症像个幽灵一样在他的家族里游荡。他的母亲斯蒂芬妮、叔叔凯斯、祖母奥莉芙都死于这一疾病。

医学诊断显示，他的兄弟弗兰克、姐妹桑迪也将发病。下一代人呢？八个年轻的孩子都摆脱不了亨廷顿症的阴影：有50%的患病可能。“你最终会像个植物人一样，这是个可怕的终点。”

能服用相关药物，参与这一实验，皮特•艾伦觉得自己很幸运。他跟自己的孩子们保证，他们未来不用再担心亨廷顿症。

美国大约有3万名亨廷顿症患者，还有大约20万人因为遗传的原因，遭受这一疾病的威胁。

亨廷顿症是一种常染色体显性遗传病。病因是患者体内的亨廷顿（HTT）基因发生了突变，并因此从正常基因变成了致病基因。突变的亨廷顿基因能编码产生一种错误蛋白。该错误蛋白不但不能行使正常蛋白的功能，反而有毒。人大脑细胞——神经元中错误蛋白累积越多，就有越多的神经元被“毒死”，因此，亨廷顿舞蹈症患者的病情越来越恶化。

亨廷顿基因在人的第四号染色体上。只要这里的亨廷顿基因有突变，患者就可能患病。一般在30岁到50岁时，患者开始出现症状。接下来的10年到25年中，随着脑细胞死亡数量增加等原因，患者病情逐渐恶化，最终死于肺炎、心力衰竭等并发症。

致病基因被喊“cut”

1872年，美国医学家乔治•亨廷顿首次完整地描述了亨廷顿症。130多年后，人类仍未攻克这一医学难题。

致病基因不停地编码产生有毒的错误蛋白，这是亨廷顿症不幸的根源。越早中断这一链条，患者越有希望被治愈。

从突变基因到毒蛋白，中间还要经过一站：毒蛋白的前体RNA。这里如同毒蛇的“七寸”，如同咽喉要塞。莎拉•塔布里兹等人正是在这里下手，扼住了亨廷顿症的咽喉，让致病基因劳而无功。

药物IONIS-HTTRx就是这样一个杀手。它能够紧紧地扼住毒蛋白前体的咽喉，让它不能再前往下一站，不能被翻译成毒蛋白。致病基因因此被喊“cut”，患者大脑中的毒蛋白不再增多，并且，因为代谢的原因，此前蓄积的也逐渐被消耗掉。

药物IONIS-HTTRx的化学本质是经过化学修饰的单链寡核苷酸，是一段反义RNA，被称为反义药物（ASO）。

在临床实验中，研究人员使用一种细长的针，将该药物注射到患者的脑脊液中。这种被称作“鞘内注射”的方法，也被用于腰椎穿刺和无痛分娩等常规临床操作中。

每隔四周，患者被给予一次注射，一共被给予四针，药物的剂量逐渐增加。因为是随机、双盲、安慰剂对照试验，所以，46名患者或者是被给予药物，或者是被给予安慰剂。这些患者年龄为25岁到65岁之间，包括男性和女性。

研究人员披露，患者脑脊液中致病蛋白的含量随着药物剂量的增加而降低。但降低了多少，患者亨廷顿的症状改善情况，药物的注射剂量以及反义RNA的序列等信息，目前均未公开。

BBC和伦敦大学学院等发布的消息称，相关实验的结果和研究计划将在2018年上半年召开的科学会议和2018年发表的研究论文中公开。

IONIS-HTTRx的I期临床实验开始于2015年8月31日，目前已完成1/2a临床实验。该研究由Ionis制药公司资助，在英国（5家）、德国（3家）和加拿大（1家）的9个研究机构中进行。Ionis制药公司称，将和罗氏公司一起，尽快展开针对1/2a实验患者的开放式临床实验。

据BBC报道，研究人员起初担心该实验药物会引发致命的脑膜炎，但结果显示，患者对该药物的耐受度良好。

据Ionis制药公司官网信息，2013年4月，该公司与罗氏公司签订协议，联合研发这一药物。根据协议，罗氏公司通过里程碑付款的方式，来获得该药物全球商业化开发的权利。2015年临床实验开始前，Ionis制药公司获得了来自罗氏公司的2200万美元资助。

目前1/2a临床实验结果显然是一个里程碑进展。据IONIS制药公司披露的最新消息，罗氏公司向该公司支付了4500万美元，以获得对该药物后续研发和商业开发的许可。

基因魔剪治疗方案

殊途同归。除了IONIS-HTTRx这样的反义药物，科学家们还尝试用“基因魔剪”CRISPR –Cas9来攻克亨廷顿症。

据国际学术期刊《科学》（Science）官网2015年10月20日报道，瑞士洛桑大学的神经生物学家Nicole Déglon及其合作者Nicolas Merienne在美国芝加哥的神经科学会议上透露，她们用基因魔剪攻击HTT突变基因的“起始位点”，就永久地“断送”了该致病基因合成毒蛋白的“美梦”。当时她们已经在小鼠实验中实验成功。

莎拉•塔布里兹和她的合作者开发出了鉴定和测量人类血液和脑脊液中亨廷顿致病基因及其蛋白质的方法。

2017年11月9日，莎拉•塔布里兹教授在纽约获得了2017年度国际Leslie Gehry Brenner的科学创新奖10万美元的奖励。

评选委员会认为，她的研究工作推进了人们对亨廷顿病病理生物学的理解，她还开发了治疗亨廷顿病的新疗法。

莎拉•塔布里兹实验室主页显示，除了 IONIS-HTTRx这一基因沉默药物的临床实验，莎拉•塔布里兹教授还在进行多项跟亨廷顿症相关的研究，比如他们招募年轻的尚未发病的HTT突变基因携带者，试图发现跟亨廷顿症相关的改变最早发生在什么时候；他们认为最终的亨廷顿症治疗方案应该类似于一杯鸡尾酒，除了有药物，还应该有针对大脑的训练方案，他们正在试图找出有效的训练方案；莎拉•塔布里还提出了另一个药物的实验计划：药物Laquinimod。这是一种抗炎症的药物，用于抑制人体免疫系统的功能。此前人们发现亨廷顿症患者的免疫系统过度活化。但该研究计划目前还停留在招募阶段。

中国研究者也在积极地进行相关研究。

据中国科学院广州分院官网信息，此前，人们用于亨廷顿舞蹈症研究的动物模型主要是啮齿类（大鼠、小鼠），但由于在生理、代谢等各个方面与人类差别巨大，啮齿类模型还存在一些与人类疾病症状不一致的表现。科学家试图建立亨廷顿舞蹈病的大动物模型，但均未获得成功。2010年，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学研究团队通过运用体细胞转基因技术与体细胞核移植技术，与李晓江研究团队合作，成功获得6头表现出亨廷顿舞蹈症的典型症状的转基因猪模型，研究成果于8月8日在国际学术期刊《人类分子遗传》（Human Molecular Genetics）上发表。

据中国科学院遗传与发育生物学研究所官网消息，2016年5月20日，该所李晓江研究组在国际学术期刊《公共图书馆•遗传学》（PLOS Genetics ）上发表论文，通过小鼠实验，首次提出“去除亨廷顿突变蛋白氨基端，可有效地治疗亨廷顿症”的设想，为治疗亨廷顿症提供了新思路。