暨南大学吴建国团队阐述缺氧信号在人类健康和疾病防治中的作用及展望

氧是人体不可缺少的物质，细胞维持氧的平衡来确保正常的生理功能。在氧气正常的条件下，人体细胞消耗氧气和营养物质来合成能量ATP；氧还参与了细胞各种关键的生化反应。在氧气缺乏的情况下，人体细胞激活一系列信号通路，包括：缺氧诱导因子、能量代谢途径以及细胞应激通路等，从而诱导细胞对缺氧的应激反应。

细胞对低氧反应的核心分子是缺氧诱导因子（HIF），HIF信号通路具有感知细胞缺氧导致的代谢变化、调节细胞增殖以及诱导炎症反应等功能。HIF信号通路与多种疾病的发生发展密切相关，包括：心脑血管疾病、代谢疾病、组织炎症以及感染性疾病等。HIF通路的发现，解释了细胞如何感知氧的变化、介导下游的信号通路，提供了防治人类疾病的新靶点。

近日，暨南大学病原微生物研究院吴建国教授团队等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Hypoxia signaling in human health and diseases: implications and prospects for therapeutics 的长篇综述论文。

该综述论文全面阐述了缺氧信号通路的激活与调控机制，系统探讨了缺氧信号通路在人类健康和疾病发生中的功能和机制，深入总结了缺氧信号通路作为调控健康和疾病的治疗靶点、展望了开发防治缺氧信号相关疾病药物的新策略。

文章首先介绍了HIF的发现历史（图1），详尽阐述了HIF的生物学功能及其介导的信号通路（图2），重点描述了HIF调控代谢、细胞增殖、糖酵解、免疫应答、病原感染、肿瘤发生等的机制（图3）。

图1.缺氧信号转导研究的历史

图2.缺氧信号通路的基本原理与其它信号通路的交叉与相作

图3.缺氧信号转导的生物学功能

作者总结了与人类重要疾病（包括：代谢性疾病、传染性疾病、肿瘤、心血脑血管疾病以及退行性病变等）相关的缺氧信号通路；阐述了新冠肺炎与缺氧信号的相关性，提出了缺氧信号通路与新冠肺炎发生密切相关（图4）；概述了HIF-1α在肿瘤发生发展中的作用及机制（图5）。

图4.HIF-1α介导的缺氧信号在COVID-19中的作用

图5.HIF-1α在肿瘤发生发展中的作用及机制

此外，文章对基于缺氧的靶向防治肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病和传染性疾病等进行了详细介绍，指出HIF-1是缺氧途径的核心元素（图6）。

图6. 人类重点疾病中靶向缺氧信号的药物

图7. 靶向缺氧信号传导的治疗策略

关于目前人们对缺氧信号通路的认识也在文章中做了综合性评价。文章指出HIF-1α是防治缺氧相关疾病药物靶标的首选分子，临床试验中的大多数药物都是基于调控HIF-1α mRNA的转录水平、调控HIF-1α蛋白的稳定性、改变HIF-1α蛋白的酶活性等。同时建议用HIF-1α作为新药的靶点时，必须考虑其组织和疾病的特异性，因为HIF-1α和下游基因在不同组织中的功能可能有所不同。随着更广泛、系统和深入的开展缺氧相关疾病的研究以及多学科交叉研究（包括：结构生物学、医学、化学和药学等），将为进一步揭示HIF-1α的新功能和新机制、为防治缺氧相关疾病提供更多的理论依据和药物靶标。

暨南大学病原微生物研究院教授吴建国和佛山病原微生物研究院研究员万品为共同通讯作者，暨南大学病原微生物研究院副教授罗震、博士后田明富和佛山病原微生物研究院副研究员杨戈为论文的共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金和中国博士后科学基金等项目的支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01080-1

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