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Immunity：林玉丽/杨旭光团队揭示脂质代谢调控胰腺炎组织纤维化的新机制

2022-07-08 07:01

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Cell Press CellPress细胞科学收录于合集#Cell Press对话科学家 171 个 #Immunity 11 个

生命科学

Life science

近日，来自复旦大学上海医学院的林玉丽团队与上海中医药大学附属龙华医院杨旭光团队展开合作研究，从基质细胞脂质代谢过程调节免疫功能这一全新角度，深度探究了慢性胰腺炎纤维化的脂代谢诱发机制，在Cell Press细胞出版社期刊Immunity上发表了题为“Very-low-density lipoprotein receptor-enhanced lipid metabolism in pancreatic stellate cells promotes pancreatic fibrosis”的研究成果。

林玉丽教授、杨旭光研究员和尹波教授为本文的通讯作者，陈杰、王俊、马帅为本文共同第一作者。

脂质代谢物与急性胰腺炎胰腺损伤的严重程度呈正相关。胰腺星状细胞（PSCs）对于胰腺组织的纤维化进展至关重要，PSCs在胰腺炎症微环境中被活化，通过多种不同的作用机制参与胰腺组织纤维化。然而，脂质代谢物参与PSCs细胞活化和胰腺纤维化进展的作用还缺乏研究。

本研究聚焦于脂蛋白及其代谢物对胰腺炎组织中PSCs的影响及免疫调节作用，探讨了脂蛋白激活PSCs、调控2型免疫反应以及驱动胰腺炎组织纤维化的作用和机制。研究发现胰腺炎组织中存在一群具有更高的活化状态和脂质代谢的PSCs，这群PSCs细胞通过特异性高表达极低密度脂蛋白受体（VLDLR）大量摄取脂蛋白，导致细胞内的脂质过累积。脂蛋白在PSCs中进一步代谢，并通过活化转录因子EBF2和诱导氧化应激的机制促进IL-33在PSCs中表达和释放。2型免疫反应在多种炎症性纤维化疾病中发挥核心的调控作用，IL-33是典型的2型免疫诱发分子。PSCs来源的IL-33可以激活和启动胰腺组织中的2型免疫应答，分泌大量2型免疫因子，并进一步正反馈激活成纤维细胞，最终促进慢性胰腺炎的纤维化进展。

该研究明确了脂蛋白在胰腺炎纤维化进展中的作用，提示控制胰腺组织局部PSC细胞的脂质代谢可以下调2型免疫应答，改善胰腺炎组织纤维化进展，为从代谢角度治疗胰腺炎组织纤维化提供了新思路，有很好的创新性和转化意义。本研究得到了科技部重大专项、国家自然科学基金面上项目等多个国家级和省级基金项目的资助。

机制示意图

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请林玉丽教授和杨旭光研究员代表研究团队接受了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

脂蛋白紊乱是慢性胰腺炎（CP）的重要特征，然而目前对于脂蛋白紊乱与胰腺纤维化环境之间的关系尚不清楚，请问其中存在哪些研究的难点？

林玉丽教授、杨旭光研究员：

脂蛋白种类繁多，包括高密度脂蛋白、中密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白等，而且脂蛋白从产生、分泌、转运以及到利用的过程一直处于动态变化之中，每一过程步骤的详细机制还远没有阐明。另外，目前无论从分子、细胞还是动物模型水平，脂蛋白的研究工具也还比较缺乏，这些都是脂蛋白研究的难点所在。

CellPress：

请问极低密度脂蛋白受体（VLDLR）在胰腺星状细胞（PSCs）的激活中发挥怎样的功能？

林玉丽教授、杨旭光研究员：

VLDLR可以通过吞噬组织局部及血液中的极低密度脂蛋白，介导PSCs细胞内的脂质物质堆积，极低密度脂蛋白在胞内进一步降解，产生过量的脂类代谢产物，这些脂类代谢产物激活氧化应激通路，最终导致PSCs细胞的活化。

CellPress：

请问在PSCs中，VLDL代谢物与IL-33的表达和释放之间存在怎样的联系？

林玉丽教授、杨旭光研究员：

VLDL代谢物可以促进IL-33的表达和释放。VLDL代谢物可以调控转录因子EBF2的转录活性，EBF2可以调节IL-33的转录和表达。此外，VLDL代谢物在胞内的过度累积，会使得氧化应激通路激活，进而介导IL-33的释放。

CellPress：

请问PSCs中VLDLR或IL-33的变化会对胰腺纤维化产生怎样的影响？

林玉丽教授、杨旭光研究员：

PSCs细胞特异敲除VLDLR或者IL-33可以显著改善胰腺炎组织纤维化、缓解疾病进展。VLDLR或者IL-33在PSCs细胞特异缺失后，胰腺炎症组织中的ILC2细胞浸润减少，二型免疫应答下调，ILC2介导的星状细胞激活也显著下降，最终胰腺组织纤维化进展受到抑制。

CellPress：

请问本研究的成果能够为预防和治疗慢性胰腺炎提供怎样的指导和帮助？

林玉丽教授、杨旭光研究员：

本研究成果阐释了脂质物质通过活化PSCs参与胰腺炎纤维化进展的具体机制，明确了胰腺炎病人中的脂质积累在胰腺炎纤维化进展中的作用，提示控制代谢对治疗慢性胰腺炎病人的可能性，为改善因代谢失调导致的纤维化疾病提供了线索和思路，具有较好的转化意义和创新性。

CellPress：

请问您下一步的研究重点将会放在哪里？

林玉丽教授、杨旭光研究员：

后面我们计划利用胰腺炎临床标本和小鼠模型，全面分析PSCs的活化调控机制，继续深入探究极低密度脂蛋白等脂质代谢物调控PSCs活化的更为详细的分子机制，继续明确脂质代谢物对胰腺炎免疫微环境的调控作用，进一步揭示胰腺炎致病的代谢免疫机制。

作者介绍

林玉丽

教授

林玉丽，教授、硕士生导师。研究方向主要围绕脂类信号的免疫调节，聚焦于区域组织微环境中脂类物质免疫应答参与慢性炎症和消化道肿瘤方向展开，相关成果以通讯/第一/共一作者身份在国际权威杂志Immunity、Science Immunol、PNAS、Hepatology等接收发表论文19篇，他引600余次。相关工作阐释了脂质信号在组织微环境中的免疫调节作用，为多种免疫相关疾病的代谢靶点提供了一定的理论基础和参考价值。担任Journal of Immunology、Frontiers in Immunology等多个杂志客座编辑和审稿人，中国中西医结合学会流式检验分会委员、中国抗癌协会肿瘤微环境青委会等多个学会委员。

杨旭光

研究员

杨旭光，研究员，硕士生导师。主要研究方向为疾病的免疫调控机制，包括：炎症和肿瘤的免疫微环境、炎癌恶性转化、疾病中脂质等的代谢改变和区域免疫的相互调控。近年在国际权威杂志Immunity、Cancer Research、Cancer Immunology Research等发表SCI论文27篇。担任中国抗癌协会肿瘤微环境委员会委员，中国中西医结合学会流式检验专委会委员，中国中西医结合学会肿瘤免疫实验诊断分会委员，上海免疫学会中医药免疫专委会委员，上海市医学会分子诊断专科分会委员等。主持国家自然科学基金面上项目等国家级项目4项。担任JI、JLB、Oncogene等多个权威免疫学、肿瘤学杂志客座编辑和审稿人。

尹波

教授

尹波，教授、主任医师。主要从事肿瘤微环境的成像与调控的研究。以第一或通讯作者（包括共同第一及共同通讯）发表SCI论文42篇，包括Advanced Materials、ACS Nano、Chemical Engineering Journal、EClinicalMedicine（Lancet子刊，封面发表，高被引）等期刊。获国家科技进步奖二等奖（位7）、教育部科技进步奖一等奖（位4）、中华医学科技进步奖三等奖（位4），申请专利9项。承担包括中华医学会医学教育重点课题、教育部博士点基金、科技部重大专项子课题任务、上海市自然科学基金、上海市科技创新行动计划、上海市申康重大疾病临床研究、上海市重大专项子课题等各类课题。主译专著一本。