儿童急性肝炎之谜④危险已过？国内启动项目：协作研究长期难题

自5月底以来，全球对不明原因儿童急性严重肝炎病例的情况披露频率大幅降低。然而，围绕着该话题的相关调查仍在进行中。

世卫组织（WHO）6月24日披露的最新数据为，截至6月22日，世卫组织5个区域的33个国家报告了920例可能的不明原因儿童肝炎病例，还有4个国家报告了有待分类的病例，暂不包括在累计可能病例数中。在可能的病例中，45名(5%)儿童进行了移植，报告死亡18例(2%)。

世卫组织强调，实际病例数可能被低估，部分原因是目前的强化监测计划有限。随着获得更多信息和核实数据，病例数量预计将发生变化。世卫组织称，五个区域的儿童中发现不明原因的严重急性肝炎是“不寻常的”，一些病例的严重临床后遗症需要详细调查。

同时，世卫组织鼓励成员国通过《国际卫生条例》机制，报告符合世卫组织病例定义的原因不明的儿童急性严重肝炎病例。也鼓励各成员国参与全球调查，汇总所有区域不同医院或中心过去5年的数据，该调查将有助于估计基线发病率，特别是在病例发生率高于预期的地方。

那么，从目前来看，最坏的情况已经过去了吗？

“新报告病例的数量已经显著下降。”英国伦敦国王学院医院（KCH）儿科肝脏、胃肠及营养中心主任，肝细胞生物学和移植组组长Anil Dhawan教授在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，“我希望并相信，至少在英国，更糟糕的情况已经过去。”国王学院医院是全球最大的儿科肝移植中心之一，全球第一个儿童肝病专科即在那里设立。

全球的情况似乎并不明朗。从英国4月5日向世卫组织报告病例至5月26日，不明原因儿童急性严重肝炎数累计650例；至6月22日，累计病例上升至920例，一个月不到的时间较前一次报告新增270例。

同时，对包括中国在内的尚未报告此类病例的国家来说，又该采取什么措施？甚至是否有必要采取措施？

国家儿童医学中心(上海)复旦大学附属儿科医院传染感染科主任、肝病科主任王建设教授对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，“国内不用特别担心，目前来看是不是传染病还不能确定，如果真的是传染病，我们现阶段对入境人员还是有相关的隔离政策，真的有病原体在隔离观察过程中也可能都被消灭了。”

王建设认为，我们可以密切关注周边的形势，比如中国香港、新加坡等，“不同的病毒感染有时候可能和不同的人种也有关系，这些地方也都是华人为主，他们现在和英国、美国等交往又非常频繁，可以关注一下这些地方的病例情况如何发展。”他同时指出，国内也应该针对不明原因儿童急性肝炎问题做更多的工作，“有备无患”。

国家卫健委办公厅6月16日发布《不明原因儿童严重急性肝炎诊疗指南（试行）》，我国尚无相关病例报告。该指南建议，加强手卫生，注意佩戴口罩和饮食卫生等；在临床工作中，医务人员需采取标准预防措施，一旦发现疑似病例，应按照要求及时上报。

全球报告18例死亡，除了肝移植还有治疗方案吗？

截至目前，在已报告的不明原因儿童急性严重肝炎中，肝移植率为5%，死亡率为2%。业内专家均认为，这些病例之所以引起广泛的关注和一定程度的担忧，主要在于两个关键词：严重、儿童。

“病人的病情在随时变化，医生在随时观察，有的病人到了一定程度需要去评估是否要进行肝移植，并且去联系肝移植，在等待的过程中，可能有的病人又病情减轻了，不需要移植。”

王建设强调，目前我们看到的肝移植病例是最后真正进行移植手术的病例，“做肝移植评估的病例可能会更多，但有的自己病情减缓了不需要移植，也有的可能没来得及移植就死亡了。”

实际上，截至目前，对不明原因儿童急性严重肝炎中进展为肝衰竭的病例，肝移植是唯一能改善预后的治疗方法。除此之外，抗病毒治疗还是采取免疫抑制策略，也是临床上对这些因急性严重肝炎入院患者如何治疗的主要讨论焦点。

英国诺丁汉大学生命科学学院微生物学和传染病部的William Irving教授对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，除了通过肝移植替换衰竭的肝脏，我们可以考虑的只有两种方法，“一方面是用抗病毒药物治疗，如果我们假设腺病毒感染在驱动这一疾病，尝试抑制腺病毒是有意义的；但如果肝脏受损是因为宿主的免疫系统正在破坏肝脏，那我们需要考虑用免疫抑制药物，比如类固醇来抑制免疫反应。”

Dhawan对澎湃新闻记者表示，“我们所有移植后的病人都恢复得很好，到目前为止没有复发。我们已经在英国的三个中心建立了肝病儿童的集中管理系统，这三个中心能够接收所有肝衰竭和严重肝炎患者。”

Dhawan等人此前在《INTENSIVE CARE MEDICINE》杂志发表了一篇文章，题为“儿童肝炎暴发：重症监护病房收治的急性肝衰竭儿童的临床病程”（ Outbreak of hepatitis in children: clinical course of children with acute liver failure admitted to the intensive care unit）。该文章可以一窥目前这些严重病例的治疗情况。

该文章披露了国王学院医院（KCH）儿科重症监护病房的8名出现肝衰竭的儿童，6名接受了肝移植。这些患儿转移至儿科重症监护病房的主要原因是神经功能恶化，即出现肝性脑病，伴有转氨酶升高、乳酸水平升高和国际标准化比值(INR) 升高。所谓的肝性脑病，就是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的，以代谢紊乱为基础的，轻重程度不等的神经精神异常综合征。

为保护神经系统，干预措施包括，对这些患儿早期（PICU入院24 h内）启动连续性肾脏替代疗法(最小剂量60ml/kg/h)、进行血浆置换、使用高渗盐水、去甲肾上腺素维持脑灌注压、控制体温和注射硫喷妥钠镇静。所有患者均接受N-乙酰半胱氨酸治疗，腺病毒阳性患者接受至少2剂西多福韦治疗。

可查资料显示，西多福韦为开环核苷酸类似物,是抗巨细胞病毒(CMV)新药。对其他疱疹病毒,如I型和II型单纯疱疹病毒(HSV-I、HSV-II)、水痘-带疹病毒(VZV)、E-B病毒、疱疹6型病毒(HHV-6)、腺病毒及人乳头瘤状病(HPV)有很强的活性。

研究团队使用INR>4作为列入肝移植标准。入住国王学院医院（KCH）儿科重症监护病房的8名儿童全部存活，其中6名需要肝移植(1名系再次移植)；2名最终不需要肝移植而存活，其中1名在6天后因临床和生化状况改善而从超级紧急名单上删除，另1名患者因抗核抗体阳性（提示免疫异常）接受甲基泼尼松龙治疗。

Dhawan等人在文章中指出，患者的肝细胞中缺乏腺病毒，但严重的肝损伤导致急性肝衰竭可能与宿主肝脏免疫系统的异常免疫反应有关。对于进展为肝功能衰竭的儿童，或许可以从肝脏免疫浸润的详细特征确定出是否会对免疫抑制(包括类固醇)有响应，从而避免肝移植。

“随着我们对支持这些病例的机制的理解(特别是如果免疫介导)变得清晰，我们或许可以用重症监护治疗结合类固醇和其他免疫调节药物来管理这些儿童。”Dhawan等人指出。

而对于西多福韦的使用，Dhawan对澎湃新闻记者表示，“我们不确定使用抗病毒药物和这些病例最后恢复情况的关系。”他同时补充道，“由于英国患者总数下降，所以需要进行肝移植的数量也在下降。”

此外，以色列早期报告的12例病例中，2例病例因肝功能衰竭实施肝移植，其余病例在接受类固醇药物治疗后迅速好转。不过，王建设对此分析，“尽管他们用了类固醇药物，但也有2例进行了肝移植，移植的比例也不低。所以也不能说免疫抑制治疗后就好了，因为没有进行免疫抑制的很多病例中，最后也有很多好了。”

王建设同时也提到，“至于使用西多福韦，那这些病人体内的腺病毒都那么少，还需要抗吗？这也是大家存在疑问。”

值得一提的是，截至4月20日，英国报告的111例患儿中，10例进行了肝移植；而截至6月13日，260例病例中12例进行了肝移植。“肝移植的比例看起来在改变，有可能是因为我们现在都意识到了这一点，每个人都在关注这些孩子，会在他们发病的早期发现，也许就可以帮助他们在早期保护肝脏，这样它就不会完全被损伤。”Irving表示。

以色列巴伊兰大学免疫治疗实验室的负责人Cyrille Cohen教授在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时也提醒，有症状的儿童应立即去看医生，医生应该去了解发展为肝炎的可能性，“如果早期诊断并且没有被忽视，早期治疗可能有助于避免病情恶化，毕竟肝移植程序是复杂的。”

但Irving也坦言，除了肝移植，临床医生其实面临着非常困难的选择，“我们不知道哪个方法是正确的，因为我们不知道是什么导致了肝损伤。如果你认为是免疫系统的原因而抑制了免疫系统的反应，那么就会允许任何传染因子繁殖，因为免疫系统原本可以去杀死病毒。”

“我认为在临床实践中，这些孩子肝脏受损的速度是如此之快，以至于除了支持病人和帮助他们度过这段时期之外，实际上很难做任何事情。”Irving补充道。

Dhawan等人在上述文章中还提醒一点，由于供体器官数量有限，以及儿科危重症护理能力紧张。“因此，确定哪些患者应该被列为肝移植，哪些患者可能通过支持性治疗恢复，这一点尤为重要。”

不明原因儿童肝炎是长期难题，这是一个攻关的契机？

值得注意的是，多位肝脏病领域的专家都对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，不明原因儿童肝炎，在临床上实际上一直都存在。从这一点来说，此次出现的并不是一个新的问题。

“不明原因肝炎方面发表的文献资料非常少，但是更加严重一点的形式就是肝衰竭，多数的肝衰竭实际上也都符合不明原因急性肝炎的标准。”王建设提到，按现在的技术水平或者平常的诊断流程，有1/3以上的急性肝衰竭找不到原因。“这还是在医疗水平比较高的国家和地区。”

Dhawan也对澎湃新闻记者表示，“我们的数据显示，大量因急性肝衰竭而需要肝移植的儿童中，不明原因占比约为40%。我认为我们需要对这种疾病的发病机制进行更多的研究，尤其是免疫失调和治疗它的策略。”

Dhawan此前在一篇论文中详细探讨过儿童和青少年中的肝衰竭（ALF）问题。他提到，急性肝衰竭在儿童中是罕见的，但死亡率很高。从病因学上来说，急性肝衰竭因因年龄和地理位置而异：病毒性肝炎在东南亚和拉丁美洲最常见，在北美和欧洲，病因仍未确定。

他写道，代谢性肝病在幼童中经常发生，有时需要特殊的治疗或产前诊断。在年龄较大的儿童中，病毒、毒物、代谢性疾病(尤其是Wilson病，即肝豆状核变性)、自身免疫性肝炎是主要原因。

Dhawan研究了1990年-2003年期间到伦敦国王学院医院就诊的215名儿童的年龄分布，显示急性肝衰竭在新生儿期发病率最高，而在青春期，药物是导致急性肝衰竭的主要原因。而在这215例儿童肝衰竭病例中，31%为病因不明，超过了其他任何一种原因的病例数量。

重庆医科大学附属儿童医院感染科副主任、副教授张祯祯在近日的一场讲座中表示，和成人相比，儿童急性重型肝炎有着三大临床特点：病因多样化、年龄特征、临床症状差异比较大。

从病因多样化角度来说，感染、遗传代谢性疾病、免疫性、药物或者中毒、血液系统、血管疾病、外伤等均可导致儿童急性重症肝炎。从年龄上来看，婴幼儿当中，细菌、巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒 (HSV)、肠病毒（enterovirus）等感染因素占主要原因；还有很大一部分病例是遗传代谢性疾病导致，“随着二代测序技术的开展，这类病因的诊断率明显提高，像遗传性半乳糖血症、希特林蛋白缺乏症、Wilson病（肝豆状核变性）等。”张祯祯表示，在婴幼儿中，一般药物导致的急性重型肝炎病例较少，而的确也有一部分原因不明。

对年长儿来说，“病毒感染比细菌感染多，包括EB病毒（EBV）、单纯疱疹病毒（HSV），以及乙肝病毒（HBV）等嗜肝病毒，但嗜肝病毒实际上在年长儿中也不是太多。”张祯祯谈到，年长儿中，病因还包括免疫性、药物或中毒、血液系统疾病，“年长儿里面的遗传代谢性疾病，可能Wilson病算是比较常见的一类疾病。”同样，也有一部分年长儿病例中找不出病因。

北京大学医学部病原生物学系主任鲁凤民在上述讲座中表示，实际上不明原因肝炎在世界范围内是一个广泛的存在，只是病例数不是很多，但它确实是一个实实在在的存在不同因素影响的临床问题。他进一步补充道，可以以此为契机了，进一步去分析不明原因的儿童和成人肝炎病例，“我们也许可以借助大家对不病原因的儿童肝炎的关注，把不明原因肝炎的病原体厘清一下。”

实际上，据澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者了解，今年3月，中国西南地区的一家大型儿童医院即收治了一名10岁6个月的急性肝炎男性患儿，转氨酶明显升高至2000 U/L以上，最后也未明确病因，既往史、出生史、喂养史、疫苗接种史等均无特殊。

尽管激素疗效对该例患者似乎有效，但医生团队认为，“如果说是典型的儿童自身免疫性肝炎，确实我们也没有找到更多的证据。”而在病毒感染考虑方面，“我们发现的病原体，目前的研究并不支持它真正致病，我们仍然需要继续跟踪这方面的研究。”

王建设对澎湃新闻记者表示，即使没有这次英国等报告病例的增加，严重的儿童肝炎中也是存在那么多不明原因的病例，“本身就是一个值得要去关注、去探讨的问题。”

值得一提的是，就在世卫组织通报不明原因儿童急性肝炎病例后不久，王建设即快速行动，联合同为国家儿童医学中心的首都医科大学附属北京儿童医院感染与病毒研究室谢正德教授，共同发起建立“儿童严重急性肝炎协助组”，旨在了解我国儿童严重急性肝炎的病因谱、儿童不明原因严重急性肝炎的疾病负担，同时开展儿童不明原因严重急性肝炎的病因、治疗方案和发病机制相关研究。共来自28个省、直辖市和自治区的66家医院参与该项目，其中32家为儿童专科医院，包括国家儿童医院中心（3家）、国家儿童区域医疗中心（5家）。5月25日，“儿童严重急性肝炎协作组成立暨项目启动会”正式举行。

王建设表示，“我们启动这个项目，这次的不明原因急性严重肝炎应该说是一个契机，因为急性严重的肝病相对比较少见，所以往往都不太受到重视。但实际上不明原因在儿童急性肝衰竭病例中的比例一直不低，弄清楚这些病因，肯定对病人的诊断、预后判断、治疗是有帮助的，所以这是我们一直想做的一个工作。”

他进一步表示，“尽管目前国外的这种情况可能不会在国内出现，但是我们有备无患，至少我们现在可以先去了解一个基本的情况，另外通过协作组医生之间的交流，能够提高对这一类病的认识，总归能给我们的病人带来帮助。”

“这些儿童患者来了，家长都急切地想知道原因，如果现在不明原因病例占比是30%-40%，那么我们能把它减少到20%，甚至减少到15%，这就是很大的进步。”王建设同时强调，“不同的病因可能导致疾病发展的方向不一样，对不同治疗的反应也不是完全一样，我们需要知道将来我们救治的重点在哪里。”

Irving对澎湃新闻记者表示，对还没有报告病例的国家，他个人的建议是，建立良好的监测系统非常重要。“我们是第一个报告不明原因儿童急性严重肝炎病例的国家，因为我们有非常有效的报告系统，所以很早就能发现一些不寻常的现象。然而，在许多国家，情况并非如此。”

“在那些还没有出现这种情况的国家，我想说的是，确保监测系统处于良好状态，向你的临床医生宣传，让他们开始关注这些病例，如果他们看到了就立即报告这些病例。”Irving坦言，就预防而言，是非常困难的，“因为我们不知道原因是什么，所以我们也不知道要预防的是什么。”

鲁凤民也提到，目前世卫组织已经在组织相关国家进行详细的流行病学调查，以及病因和发病机制的探讨，“我们也希望能够尽早地把不明原因的肝炎的发病机制和病因找出来，这样或许能够为其他国家在后疫情时代、防止不明原因儿童急性严重肝炎的发生提供一个指导和参考。”