单细胞水平上解析结肠癌肝转移的时空免疫图谱

原创 医学参考报 干就有未来 

撰文│母晓兰 何志颖

编辑│李佳潞

审校│汤红明

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【据《Cancer Discovery》2021年8月报道】题：单细胞水平上解析结肠癌肝转移的时空免疫图谱（作者Yingcheng Wu等）

肝转移是结直肠癌患者长期生存的主要障碍，部分原因可能与癌细胞高度动态扩散有关。在肿瘤细胞外，肝转移的肿瘤微环境具有较高的免疫抑制表型，可诱导T淋巴细胞损伤，驱动肿瘤扩散。但免疫细胞如何在空间上协助结肠癌细胞发生肝转移，转移微环境是否不同于原发细胞，仍是未知。因此，迫切需要了解结直肠癌肝转移（CRLM）患者空间特点，以加深对转移生物学的理解。

新辅助化疗（NAC）是在进行手术切除肿瘤前使用化学药物的疗法。不同研究表明了NAC在CRLM中的矛盾作用。在一些报道中，NAC可延长术后患者的无进展生存期和总生存期。然而，在低风险可切除CRLM患者中，NAC不可改善患者的总生存期。那么，NAC是否有助于抗肿瘤反应和改善CRLM患者预后？因此，解析NAC在CRLM中的作用，对于理解NAC的作用机制和设计新的治疗策略至关重要。

研究中，作者将24例患者的97个样本进行单细胞测序和空间转录组测序，并开发了scMetabolism算法，可用于计算单个细胞的代谢活动。该研究发现，免疫微环境从原发部位到转移部位发生了动态变化。同时在NAC治疗后，免疫表型在免疫应答患者中进行了抗肿瘤重塑，但在非应答患者中，免疫表型转向免疫抑制，且免疫细胞在转移部位被重编程，结果在27例患者的104个标本的多重免疫荧光、CRLM微阵列及CRLM的小鼠模型中得到验证。

作者首先通过97个样本的单细胞测序数据构建了CRLM的免疫细胞图谱。从免疫细胞图谱中鉴定了B、CD4、CD8、MAIT、Myeloid、Neu、NK、Plasma、Treg等主要的免疫细胞群，并对这几种免疫细胞群进行亚群分析。其次作者分析了肝转移瘤和结直肠原发瘤中免疫细胞的差别，发现在肝转移瘤中富含免疫抑制细胞（如MRC1CCL18M2样巨噬细胞、SPP1巨噬细胞、中性粒细胞），表明在肝转移中具有抑制性的肿瘤微环境。最后作者研究了原发部位和转移部位巨噬细胞的功能差异，发现原发部位的巨噬细胞主要表达炎症性细胞因子（CCL3、CCL4、TNF、ILIB），且主要与氧化磷酸化代谢途径有关；而转移部位的巨噬细胞主要表达巨噬细胞极化相关的基因（APOE、MARCO），且主要与氨基酸代谢途径相关，表明代谢调节可能介导巨噬细胞对不同环境信号作出表型和功能转变。作者还观察了NAC治疗后疾病缓解（PR）和疾病进展（PD），以及疾病稳定（SD）之间免疫微环境的差异。在PR中，NAC下调免疫抑制细胞（SPP1、MARC1CCL18巨噬细胞），激活细胞毒性T细胞（GZMK+CD8+T细胞，XCL1+CD8+T细胞）。而在PD/SD中，免疫抑制细胞（SPP1、MARC1CCL18巨噬细胞）表达增高，细胞毒性细胞（FGFBP2+GZMB+CD8+T细胞）降低。表明NAC在免疫应答的患者中可重编程瘤内免疫平衡，激活抗肿瘤免疫。

综上，作者呈现了CRLM患者的时空免疫图谱，并明确了NAC对肿瘤微环境的影响。这些发现为癌症扩散生物学提供了独特见解，并提高了靶向转移代谢途径的可能性。

ID: yxckbsc2022010601

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《医学参考报》干细胞与再生医学专刊

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