dsRNA无细胞生产+预见性风险成本控制，加速生物农药替代

技术商业化亮点·GreenLight Biosciences

核心技术价值

GreenLight Biosciences 打通由靶点发现到规模化生产的全平台通路，尤其是在 RNA 生物农药原料生产环节达成规模化生产的核心能力，将 dsRNA 的生产成本控制在 1 美元/g，并且能够保证生产 dsRNA 的技术级活性成分。

产业痛点锚定

化学农药在农业生产因其连续、频繁使用，抗药性发生日趋严重，面临着病害防效下降、农药残留超标以及食品安全存在隐患等重大问题，而 RNA 生物农药则为打破这种局面提供更为高效的新策略。

化学农药向生物农药转变的过程中，缺乏精准有效、低成本、多适应症的生物农药来源，而 RNA 生物农药靶标特异性强，作用机制清晰，对非靶标生物绿色安全无残留，且开发成本低的突出优势使其成为现下备受关注的新型绿色农药产品。

应用场景选择

GreenLight Biosciences 的 RNA 生物农药产品靶向灰霉病菌、镰刀菌、两斑叶螨、鳞翅目等病虫害生物，靶向对象多元，集中开拓影响广泛、损害严重、市场空间广阔的植物动物保护应用场景。

市场探索进程

走多元化的市场推进路线，关注大企业合作，借力合作伙伴共同推广。与拜耳、三星生物、Germains Seed Technology 等在农化、种子等领域领先的上下游企业共同推进市场布局。

产品商业化具备清晰的阶段层次逻辑，产品迭代创新立足市场需求、政策趋势、技术储备等因素有条不紊地推进。

国内借鉴意义

1） 政策监管角度，企业应与政府构建起有效的联络，积极引导政府在监管实施上的放开或简化。

2）成本控制角度，基于农化行业的成本敏感性，精细化管理是行业企业不可忽视的管理运作模式。

3）技术商业布局角度，充分发挥底层技术共性优势，走多技术并联研发路线，实现收益最大化。

4）产业整体角度，国外农化企业积极参与赛道布局，国内布局企业则尚在少数。在农业动植物保护绿色化、精准化的趋势下，国内农化企业面临技术与商业层面的转型升级。

由于 RNA 生物农药具有精准、高效、绿色无污染等优势，受到了植物保护领域的重视，将其称为“农药史上的第三次革命”。随着拜耳公司表达昆虫 dsRNA 的抗虫玉米 MON87411 获得了多个国家的安全证书，引起了各大传统农化公司投入大量人物力进行开发与布局，此外还吸引了资本市场的注意，涌现出一批基于 RNAi 技术进行病虫害防控的新兴公司，加速 RNA 生物农药的产业化步伐，其中 GreenLight Bioscience 针对 RNA 生物农药在研发生产中的快速布局，搭建其领先行业的 RNA 生产平台，成为 RNA 生物农药赛道上备受关注的创新企业代表。

图源：GreenLight Biosciences官网

近日，GreenLight Biosciences、RiNova、CSO Italy 和 UNAPera 签署了一项协议，致力于为意大利农场开发基于RNA的农业害虫解决方案并实现商业化。该协议旨在就 GreenLight Biosciences 的低至无残留 RNA 技术解决方案开展专利合作，该解决方案旨在控制真菌、病毒和侵害农作物的昆虫，以符合欧盟“Farm to Fork” 的战略，即到 2030 年将传统农药的使用量减少 50%。

本期内容知耕对 GreenLight Biosciences 研发生产技术中值得被关注与借鉴的经验，以及公司在 RNA 生物农药板块的商业化探索进行分享。

GreenLight Biosciences 差异化的 RNA 制造平台

图源：GreenLight Biosciences官网

■ 如何实现 RNA 生产的低成本、高质量？

与 GreenLight Biosciences 的 RNA 生产相比，其他替代性的 RNA 生产方法通常存在开发速度缓慢且成本更高的不足：

1) 基于细胞发酵的 RNA 生产没有达到人类健康用途所需的质量或无法满足农业中广泛应用的对成本考量。

2) 传统的无细胞过程，例如体外转录 (IVT)，对于农业应用来说成本过高，并且需要复杂的专业输入链条。

而GreenLight Biosciences 能够克服大规模制造挑战的两大关键因素在于：

1) 专有的无细胞生产方式，能够以低于 1 美元/克的价格交付生产技术级的活性成分 (TGAI) RNA

2) 可扩展且灵活的生产架构，可适应多种应用的生产制造

■ 如何扩大 RNA 生产？

图源：GreenLight Biosciences官网

1）无细胞 RNA 生产过程

该过程使用无害的大肠杆菌菌株来制造无细胞反应的起始材料，以及制造催化 RNA 分子产生和组装的酶。此外，还制造了“质粒”短 DNA 环，为无细胞 RNA 生产提供“组装指令”。

而后，这三种物质将被放入一个大桶中，桶中装有 RNA 和 DNA 的组成部分——核苷。酶会激发漂浮的核苷中的能量，使他们依据质粒的指令进行排列。这一过程的速度是细菌细胞生产速度的 10 倍，每批生产大约需要 3 小时，同时所得产物纯净度也会更高，纯度约为 50%-65%。

2）1250 升的规模反应器

RNA 生产的过程需要保证氧气与其他营养物质的供给，同时去除二氧化碳。一系列的操作在小规模进行时是容易的，但当生产规模扩大时，经济效益低下、燃烧风险增加等问题就会逐渐显现。而 GreenLight Biosciences 则在逐步解决这些问题的过程中，把 RNA 生产规模水平提升到更为领先的水平。据 GreenLight Biosciences 信息显示，GreenLight Biosciences 第一次实验是在 50 微升的微型反应器中进行的，RNA 物质产量仅有 0.05 毫升。而后 GreenLight Biosciences 分别在容量为 10 升、150 升的反应器中进行实验。最后，在 2019 年，公司开始建造罗切斯特工厂，最终实现在 1250 升的反应器中生产 RNA。

3）RNA 扩大生产中的成本与风险控制

扩大规模的同时，同样重要的是保持成本的下降。例如批量购买大肠杆菌生产 RNA 所需的，由酵母副产品制成的核苷酸溶液，为了控制成本，可以选择向已形成规模经济，具有专业工艺的酵母行业购买。

规模扩大的过程中，应对未来需求持有预见性。当市场被打开亦或是客户提出更高的需求时，公司应当确保能够满足。另一方面，当规模扩展到一定程度，不能再扩大规模时，则应选择增加工厂数量，而不是继续扩大规模，以避免潜在风险带来的损失。

图源：GreenLight Biosciences官网

GreenLight Biosciences 在动植物保护中的商业化探索

■ 七条农业产品管线

1）科罗拉多马铃薯甲虫。在该产品管线上，GreenLight Biosciences 进行了 100 多次现场试验，开发出一种用量仅为 9.9 克/公顷，即会导致科罗拉多马铃薯甲虫停止进食并因自身的毒素而死亡的有效植物保护解决方案。瞄准价值 3.5 亿美元的保护农作物免受甲虫侵害的市场。公司预计 EPA 将在 2022 年批准该产品，并计划在 2023 年实现全面商业化。

2）保护蜜蜂。GreenLight Biosciences 在获得了拜耳 RNA 生物农药知识产权组合中的部分专利后，公司用于开发基于 RNA 的一种糖浆，该糖浆能够阻止瓦螨的生殖。目前该产品管线已在多个州进行现场试验，公司预计该产品将于 2022 年向 EPA 提交审批。

3）灰霉病。2021 年 GreenLight Biosciences 的 dsRNA 设计序列在美国和欧洲进行的田间试验表明，其第一个潜在杀菌剂产品降低了草莓上的灰霉病水平。该产品的开发预计还需要一到两年时间，公司计划是在 2025 年推出其第一款季节性产品。

4）镰刀菌。正在开发控制和镰刀菌并减少新型脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）的策略，为农业种植者和价值链创造更高效的产品。

5）两斑叶螨。针对该产品管线，目前 GreenLight Biosciences 在控制这一类螨虫的解决方案方面取得了重要进展。在应用 GreenLight Biosciences 序列的 10 天内，测试中的叶子显示出具有统计学意义的死亡率，成年雌螨在体外的存活率接近于零。

6）鳞翅目。目前 GreenLight Biosciences 研发团队正就这一产品管线与世界一流的外部合作伙伴合作。与参照系相比，小菜蛾死亡率增加 50%，秋粘虫幼虫体重降低 90%。目前该管线仍处于筹备阶段。

7）葡萄白粉病。在 GreenLight Biosciences 的第一季现场试验中，能够证明葡萄白粉病的控制与当前领先的化学控制产品相当。这是第一个使用 dsRNA 进行真菌控制的已知现场测试。公司预计该产品管线的最终产品开发预计还需一年时间，公司预计在 2025 年推出第一个杀菌剂产品。

■ 广泛的产业链上下游开拓

图源：GreenLight Biosciences官网

2021 年 2 月 12 日，CDMO 企业三星生物制品公司与 GreenLight Biosciences 签署新 mRNA 疫苗的原料药供应协议；2022 年 1 月 31 日， GreenLight Biosciences 和种子处理技术的行业领导者 Germains Seed Technology 宣布达成研究合作协议，该协议促进了 RNA 用于种子处理农业产品的首次商业应用……迄今为止，GreenLight Biosciences 已与农业、制药、消费品和能源行业的学术研究机构和上下游企业建立战略合作伙伴关系，逐步为自身整合出更开阔更利好的产业生态。

知耕Tech

商业成熟度CML评估模型

新兴农化公司及大量资本加入到 RNA 生物农药开发的行列，极大地促进了 RNA 生物农药的研发及商业化进程。在国外，包括 GreenLight Biosciences 在内，还有AgroShperes，Renaissance Bioscience，PlantArcBio 等多家企业代表赛道中的创新力量，而在国内则有植生优谷、硅羿科技、小默生物在 RNA 生物农药及 RNA 规模化生产当中不断取得创新进展。