蛋白质功能的改善为新药开发理念开辟了道路

一项新研究通过使用有机催化的方法，改善了蛋白质功能，为新药开发理念开辟了道路。

卡罗林斯卡学院6月23日消息

瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）和生命科学实验室（ SciLifeLab） 的研究人员在《科学》（Science）杂志上发表的一项研究中，描述了他们如何提高蛋白质修复氧化性 DNA 损伤的能力，并创造出新的蛋白质功能。他们的创新技术可以改进治疗涉及氧化应激疾病的药物，例如癌症、阿尔茨海默病和肺病，但研究人员认为它具有更大的潜力。

研究于2022年6月23日发表在《Science》（最新影响因子：47.728）杂志上

长期以来，药物开发一直基于寻找特定的致病蛋白并创造涉及以各种方式阻断这些蛋白的治疗方法。然而，许多疾病是由蛋白质功能的丧失或降低引起的，使用抑制剂无法直接靶向。

基于诺贝尔奖得主的发现

2021 年诺贝尔化学奖得主Benjamin List 和David W.C. MacMillan

在目前的研究中，卡罗林斯卡学院的研究人员改进了一种名为 OGG1 的蛋白质的功能，这种蛋白质可以修复氧化性 DNA 损伤，与衰老和阿尔茨海默病、癌症、肥胖症、心血管疾病、自身免疫性疾病和肺病等疾病有关。

为了进行他们的研究，该小组使用了一种称为有机催化的方法，这是一种由 Benjamin List 和 David W.C. MacMillan（他们获得 2021 年诺贝尔化学奖）开发的工具。该方法基于以下发现：有机小分子可以充当催化剂并诱导化学反应，而它们本身不会成为最终产品的一部分。

研究人员检查了其他人之前描述的这种催化剂分子如何与 OGG1 结合并影响其在细胞中的功能。其中一种分子被证明是特别令人感兴趣的。

效率提高十倍

“当我们将催化剂引入酶中时，酶在修复氧化性 DNA 损伤方面的效率提高了十倍，并且可以执行新的修复功能，”该研究的第一作者、卡罗林斯卡学院肿瘤病理学系助理教授 Maurice Michel 说。

这种催化剂使酶能够以不寻常的方式切割 DNA，因此它不再需要其常规蛋白质 APE1 来工作，而是需要另一种称为 PNKP1 的蛋白质。

研究人员认为，以这种方式改进的 OGG1 蛋白可以形成新的药物，用于治疗涉及氧化损伤的疾病。然而，卡罗林斯卡学院肿瘤病理学系的 Thomas Helleday 教授和该研究的最后一位作者也看到了更广泛的应用，其中将小催化剂分子添加到蛋白质中的概念也可用于改善和改变其他蛋白质。

Maurice Michel（左）和 Thomas Helleday（右）

产生新的蛋白质功能

“我们相信这项技术可以引发制药行业的范式转变，从而产生新的蛋白质功能，而不是被抑制剂抑制，” Thomas Helleday 说， “但这项技术不仅限于药物。应用几乎是无限的。”

该研究得到了许多机构的资助，包括欧洲研究理事会、瑞典研究理事会、Crafoord 基金会、瑞典癌症协会、Torsten 和 Ragnar Söderberg 基金会以及 Åke Olsson 博士血液学研究基金会。

创立于2010年的瑞典生命科学实验室

参考文献

Source：Karolinska Institutet

Improved protein function opens way for new drug development concept

Reference：

“Small molecule activation of OGG1 increases repair of oxidative DNA damage by gaining a new function”. Maurice Michel, Carlos Benítez-Buelga, Patricia A. Calvo, Bishoy M. F. Hanna, Oliver Mortusewicz, Geoffrey Masuyer, Jonathan Davies, Olov Wallner Kumar Sanjiv, Julian J. Albers, Sergio Castañeda-Zegarra, Ann-Sofie Jemth, Torkild Visnes, Ana Sastre-Perona, Akhilesh N. Danda, Evert J. Homan, Karthick Marimuthu, Zhao Zhenjun, Celestine N. Chi, Antonio Sarno, Elisée Wiita, Catharina von Nicolai, Anna J. Komor, Varshni Rajagopal, Sarah Müller, Emily C. Hank, Marek Varga, Emma R. Scaletti, Monica Pandey, Stella Karsten, Hanne Haslene-Hox, Simon Loevenich, Petra Marttila, Azita Rasti, Kirill Mamonov, Florian Ortis, Fritz Schömberg, Olga Loseva, Josephine Stewart, Nicholas D’Arcy-Evans, Tobias Koolmeister, Martin Henriksson, Dana Michel, Ana de Ory, Lucia Acero, Oriol Calvete, Martin Scobie, Christian Hertweck, Ivan Vilotijevic, Christina Kalderén, Ana Osorio, Rosario Perona, Alexandra Stolz, Pål Stenmark, Ulrika Warpman Berglund, Miguel de Vega, Thomas Helleday. Science, online June 23, 2022, doi: 10.1126/science.abf8980.

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