BA.4/5哈佛研究：接种3针mRNA中和抗体滴度较原始株下降21倍

奥密克戎新变异株BA.2.12.1 、BA.4和BA.5正在美国占据主导。尤其是BA.4和BA.5，更是在一周之内飙升了61.57%，已经占据了美国新增病例的34.9%。

奥密克戎BA.2.12.1 、BA.4和BA.5的免疫逃逸能力到底如何？当地时间6月22日，国际权威学术期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了来自哈佛大学Beth Israel Deaconess医学中心的最新研究。研究发现接种了3针mRNA疫苗（BNT162b2）2周之后，受试者的中和抗体滴度对BA.4/5较新冠病毒原始毒株下降了21倍。

同时，这一研究也显示，BA.2.12.1 、BA.4和BA.5同样能够逃逸感染BA.1、BA.2所带来的免疫。这一研究为BA.2.12.1 、BA.4和BA.5为何能够造成突破性感染（接种疫苗后依旧感染）以及重复感染提供了支撑。

具体来说，在此次研究中，哈佛大学Beth Israel Deaconess医学中心测试了原始毒株、BA.1、BA.2、BA.2.12.1和BA.4或BA.5的中和抗体滴度。研究分两个队列，分别是疫苗队列，27名参与者接种了mRNA疫苗（BNT162b2）；感染队列，27名参与者感染了BA.1或BA.2，感染时间的中位数为29天（2天至113天）。

在疫苗队列中，如果参与者有SARS-CoV-2感染史或抗体阳性呈阳，或者他们接受了另一种新冠疫苗或免疫抑制药物，则会被排除在外。

在最初的两次mRNA免疫接种6个月后，受试者的中和抗体假病毒滴度中位数为124，但所有测试的组（新冠病毒原始毒株、BA.1、BA.2、BA.2.12.1和BA.4或BA.5）的滴度均小于20。

接受加强针2周后，参与者的中和抗体滴度中位数大幅增加，对原始毒株为5783，对BA.1为900，对BA.2为829，对BA.2.12.1为410，对BA.4为 275，对BA.5为275。这些数据表明，与新冠病毒原始毒株相比，接种3针mRNA后体内中和抗体滴度对BA.1降低了6.4倍，对BA.2降低了7.0倍，对BA.2.1降低了14.1倍，对BA.4或BA.5降低了21.0倍。此外，与BA.1的中和抗体滴度相比，BA.2.12.1的中位滴度降低了2.2倍，BA.4或BA.5亚变降低了3.3倍。 

在感染奥密克戎BA.1或BA.2的参与者中，除了一个人之外，所有人都接种了Covid-19疫苗。由于感染发作后采样的差异，一些样品可能无法反映峰中和抗体滴度。在有Covid-19病史的受试者中，对新冠病毒原始毒株的中和抗体滴度中位数为11050，对BA.1为1740，对BA.2为1910，对BA.2.12.1为1150，对BA.4/5亚变为590。

这些数据显示，与新冠病毒原始毒株相比，对BA.1的中和抗体滴度降低了6.4倍，对BA.2降低了5.8倍，对BA.2.12.1降低了9.6倍，对BA.4/5降低了18.7倍。此外，与BA.1的中和抗体滴度中位相比，对BA.2.12.1降低了1.5倍，对BA.4或BA.5降低了2.9倍。

研究者表示，这些数据表明：BA.2.12.1、BA.4和BA.5基本上逃逸了由疫苗接种和感染诱导的中和抗体。此外，针对BA.4或BA.5的中和抗体滴度和针对BA.2.12.1的中和抗体滴度低于针对BA.1和BA.2的滴度，这表明奥密克戎的新变异株沿着免疫逃逸的方向继续发展。这些发现为疫苗接种频率高和 BA.1 或 BA.2 感染人群对 BA.2.12.1、BA.4 和 BA.5 的免疫学背景提供了参考。

BA.2.12.1、BA.4、 BA.5在刺突蛋白L452位点的突变是奥密克戎BA.1、BA.2子变体所没有、而德尔塔变异株所拥有的刺突蛋白突变位点。不同的是，BA.2.12.1的突变是L452Q，BA.4/5的突变则是L452R。德尔塔也是L452R。

这意味着奥密克戎变异株在强大的正向选择压力下，在刺突蛋白基因上出现了与德尔塔毒株的趋同进化。刺突蛋白上的变异之所以尤其值得关注，是因为刺突蛋白在新冠病毒进入人类细胞中起到了关键作用：刺突蛋白能结合人类细胞的ACE2受体，跨过细胞膜侵入，是打开细胞大门的“钥匙”，也是mRNA疫苗和抗体药物设计的主要靶标。

已有研究显示，首次感染新冠病毒（SARS-CoV-2）会增加患者的疾病、死亡以及后遗症风险。然而，再次感染新冠是否会进一步增加风险，尚未有系统研究。随着全球至少已有5亿人感染新冠，奥密克戎变异株BA.4/5拥有更强的免疫逃逸能力和再感染能力，对再感染问题进行研究迫在眉睫。

近日，美国华盛顿大学医学院、圣路易斯退伍军人健康看护系统联合发布重磅研究：Outcomes of SARS-CoV-2 Reinfection。

通过对569万人的大样本进行研究，他们发现与首次感染新冠者相比，再感染者表现出全因死亡率、住院和诸多疾病风险的增加。无论是未接种疫苗，还是在第二次感染前打过1针或2次或更多针的人，风险都显著增加。

重复感染带来的风险在急性期最为明显，但在再感染的急性期后仍然持续存在，大多数后遗症的风险在6个月时仍然很明显。与未感染的对照组相比，对重复感染累积风险的评估表明，全因死亡的风险和超额负担以及其他疾病的风险随着感染数的增加陡增。也就是说，风险在1次感染者中最低，在2次感染者中增加，在3例或3次以上感染者中最高。