找到再造个体生命的可能！清华药学院丁胜团队突破性成果发表

清华大学药学院丁胜团队研究成果主要参与者合影。本文图片均由 清华大学 供图

拔下一把毫毛，丢在口中嚼碎，吹一口仙气，叫一声“变”，就能瞬间蹦出两三百个小猴子，和孙悟空一起痛打敌人。400多年前，对于“再生”，吴承恩在《西游记》中曾这样遐想过。

6月22日，澎湃新闻从清华大学获悉，伴随一代代科学家孜孜不倦地求索，吴承恩笔下的憧憬逐渐走向现实。清华大学药学院丁胜胜教授及其团队站在前人的肩上，以哺乳动物小鼠为主要研究对象，经过6年多攻关为再生领域“寻药”，首次发现全能干细胞的体外定向诱导及其稳定培养的“神奇药水”。在未来，不止像小说中孙悟空身上的毫毛，动物身上的血液、皮肤等任何一处体细胞，都能通过重新编程为多能干细胞，进而“用药”后成为能够独立形成生命的全能干细胞。

丁胜教授及其团队该突破性研究成果——《采用小分子鸡尾酒组合诱导小鼠全能干细胞》被国际顶级学术期刊《自然》（Nature）于北京时间2022年6月21日在线发表。该研究标志着全新的生命创造研究领域开启。

从缔造生命的颠覆性构想，到生命全新起点的发现

据研究团队介绍，从克隆技术到再生医学，如何找到除自然胚胎孕育之外的其他途径来创造或复原生命，一直是生命科学领域追求的一个目标。它吸引着代代科学家投入其中，相关的重大成果更是历次获得诺贝尔奖的青睐。这一生命的终极问题也推动了丁胜探究答案并取得最新突破性发现。

从“从培养箱里蹦出来一只小鼠”的科学畅想出发，丁胜教授团队这项研究发现了一种全新的药物组合，能够特异地诱导出一类具备转变为完整有机体潜能的全能干细胞。这一创新的替代路径——从更成熟的细胞，而不是利用生殖细胞（精子和卵子）获取生命最早的起始细胞，具有广泛的意义。这种以非自然方式创造生命起点的发现是生物学领域的一个“圣杯”。

同时，研究人员能够在实验室中保持诱导所产生细胞的全能性（胚内和胚外分化潜力），为后续研究提供一个稳定的系统来揭开生命创造的神秘面纱。研究人员指出，这一系统非常重要，因为它将使许多关于生命起源的科学研究成为可能。例如，科学家可以使用这个系统来深入理解和操控全能干细胞，以更好地理解生命开始时高度协调的过程。“特定的细胞必须在特定的时间和位置出现，生命才会形成，”丁胜表示，“没有合适的工具就无法深入研究这一问题。从这个角度来说，这一研究发现迈出了探索生命起源的重要一步，并为该领域后续的研究奠定了坚实的基础并开拓了巨大的机遇。”

生命的起点是一个细胞。无论是血液、大脑、和肝脏细胞都可以追溯回这个单细胞胚胎或受精卵。在自然界中，精子和卵子结合产生受精卵，受精卵会分裂形成新细胞，新细胞继续分裂并逐渐特化，即产生组织器官的特异性和功能，这一过程不可逆转。一旦单细胞胚胎分裂并达到二细胞胚胎阶段，细胞将很快失去产生生命个体以及分化形成所有胚内和胚外细胞类型的能力。

“通常除全能干细胞，没有任何其他干细胞有可能独立形成生命。为了更好地研究和控制全能干细胞，我们建立了一个能够诱导并维持这些细胞的系统，并采用严格的标准来确认全能干细胞身份。”丁胜解释道。

20年研究，为再创个体生命创造可能

凭借20年对细胞命运的理解以及通过化合物调节干细胞的研究，丁胜带领团队选择并筛选了数千个小分子组合。通过多轮分析，丁胜团队发现并最终确定了三种小分子的组合，可以将小鼠多能干细胞诱导成具有全能特性的细胞。

该研究团队称这种分子组合为TAW鸡尾酒药物组合。“TAW中的每个字母代表一个已知的可调节特定细胞命运的分子，但直至这项研究才发现它们诱导全能干细胞的联合作用。”丁胜表示。

研究团队详细核实确认了TAW诱导后的细胞，包括它们的全能性和非多能性。这些细胞在所有的转录组、表观组和代谢组水平上都通过了严格的分子测试标准。例如，研究团队发现数百个关键基因在TAW细胞中被开启。这些基因通常在全能干细胞中被发现，并被该领域的其他研究学者奉为确定全能性的标准。同时，与多能干细胞相关的基因在TAW细胞中处于沉默状态。

为进一步证明TAW细胞具有真正的全能性，研究团队在体外测试了它们的分化潜力，并将其注射到小鼠早期胚胎中以观察其体内的分化潜力。研究发现，这些细胞不仅在培养皿中表现出具备真正的全能干细胞的特点，而且在体内还分化成胚内和胚外谱系。它们具备发育成胎儿和周围卵黄囊和胎盘的潜力，这是普通全能干细胞的典型特征，而多能细胞只能发育成胎儿。

此外，研究人员在特殊培养条件下培养由TAW鸡尾酒药物组合诱导的全能干细胞时，新生细胞也显示出类似的全能特性。这一观察结果表明，TAW诱导的细胞在实验室环境中可以保持全能性，从而建立一个稳定的系统。

从mESC 到 ciTotiSC 的化学定向诱导（OCT4l绿色荧光标记的是多能干细胞，MERVL红色荧光标记的是全能干细胞）

研究团队指出，深入理解并掌握全能干细胞的意义深远，例如，它为再次创造个体生命甚至加速不同物种的进化创造了可能。丁胜表示，“作为科学家，我们会专注于推动科学发现，并为未来的研究者奠定科学研究与社会伦理层面决策的知识与工具。科学极限的突破或可推动公共政策的改革，合理调整科学研究与社会伦理的平衡，让科学能有更多探索的空间，为人类的发展拓宽边界。”