美国不明原因儿童肝炎官方调查：病例数、腺病毒流行率没比疫情前高

截至目前的世界卫生组织（WHO）数据显示，全球有34个国家报告了大约700例的不明原因儿童肝炎病例，还有112例正在调查中，其中至少38名进行了肝移植，10名已经死亡。当前，美国以及英国等欧盟国家正在就这些病例的原因进行调查。

首先需要调查清楚的是，最近报告的不明原因儿童急性肝炎病例是否真的超出历年同期的背景水平？又有哪些国家和地区超出？与此同时，对英国以及美国阿拉巴马州的医院讨论最多的腺病毒致病假说，当下也急需进一步深入分析两者的关联性。

当地时间6月14日，美国疾控中心（CDC）发布了一项初步调查，题为“2017-2022年美国不明原因儿童急性肝炎和儿童腺病毒粪便检测结果的趋势”（Trends in Acute Hepatitis of Unspecified Etiology and Adenovirus Stool Testing Results in Children — United States, 2017–2022）。

调查称，2021年11月美国疾控中心接到通知，在2021年10月至11月，阿拉巴马州一家儿童医院的临床医生发现了5名患有严重肝炎和腺病毒病毒血症的儿童患者。通过全血标本实时聚合酶链反应(PCR)检测发现，这些病例没有其他已知的肝炎病因。在2021年10月至2022年2月期间，共累计发现9名儿童患者，他们均患有不明原因的肝炎并伴有腺病毒感染。

4月21日，在对上述儿童医院病例调查和欧洲类似病例报告后，美国疾控中心发布了一份健康咨询，要求美国的医院和医生向公共卫生当局报告原因不明的儿童肝炎病例。

美国疾控中心同时指出，在美国和欧洲，许多患者的腺病毒检测结果呈阳性。分型标本显示41型腺病毒，该病毒通常引起肠胃炎。然而，尽管腺病毒肝炎在免疫缺陷人群中有报道，但腺病毒并不是健康儿童肝炎的公认病因。

鉴于不明原因的急性肝炎和41型腺病毒在美国此前都没有报告，因此尚不清楚这两项指标最近是否高于历史水平。

在这项最新完成的调查中，美国疾控中心分析了四个来源的数据，以评估美国儿童中肝炎相关急诊(ED)就诊和住院、肝移植和腺病毒粪便检测结果的趋势。另外，由于2020-2021年期间寻求医疗保健的行为可能发生变化，该调查将2021年10月至2022年3月的数据与COVID-19大流行前的基线进行了比较。

第一个数据来源为NSSP，也就是从全美50个州和哥伦比亚特区的急诊科收集电子健康数据，占美国非联邦急诊科的71%，数据是在2022年5月26日查询。

第二个数据来源为PHD-SR，调查2019年1月至2022年3月期间，0-4岁和5-11岁儿童与不明病原因肝炎相关的住院数据，该数据于2022年5月25日获得，包括大约1000家医院的住院记录。

第三个数据来源为OPTN管理的国家登记处，调查2017年1月至2022年3月期间美国年龄小于18岁的患者的每月肝移植数据，这些患者在移植时的主要诊断为原因不明的急性肝坏死。数据于2022年5月20日获取。 

第四个数据来源为Labcorp，获取2017年10月至2022年3月期间0-4岁和5-9岁儿童中所有腺病毒40/41型粪便样本的确定结果。数据于2022年6月6日获取。

需要注意的是，腺病毒主要受累部位是呼吸道，但一些感染也会引起胃肠道症状，其中40型和41型具有特别的胃肠道亲和性，是引起婴幼儿腹泻的主要病原之一。目前英国和美国的回溯调查中，通常采用呼吸道和粪便样本数据；而针对此次的不明原因儿童急性肝炎，临床上还特地检测了血液样本。

美国的这项调查数据显示，与COVID-19大流行前的基线相比，在2021年10月至2022年3月期间，0-4岁或5-11岁的儿童中，每周因肝炎相关的急诊次数没有增加。

在2019年1月至2022年3月期间，每月分别记录到0-4岁和5-11岁儿童中因肝炎相关住院的中位数分别为22(范围=9-29)和10(范围=4-19)。与COVID-19大流行前同期相比，2021年10月至2022年3月期间，0-4岁儿童中与肝炎相关的住院人数未发现显著变化(分别为22和19.5，p=0.26)，5-11岁儿童中也未发生显著变化(分别为12和10.5，p=0.42)。

此外，2017年1月至2022年3月期间，年龄在18岁以下的人群中，每月平均发生4例(范围0-10)肝移植。与2017-2019年同期(4例)相比，2021-2022年10月(5例)每月肝脏移植数量没有显著增加(p=0.19)。

调查还发现，2017年10月至2022年3月期间，0-4岁儿童每月腺病毒检测次数为184至1759次，5-9岁儿童每月腺病毒检测次数为140至725次。在这两个年龄组中，2022年3月腺病毒检测次数最高。在2017年10月至2018年3月、2018年10月至2019年3年和2019年10月-2020年3月期间，0-4岁儿童中40/41型腺病毒阳性标本的月百分比为5%至19%，5-9岁儿童中为3%至14%。

报告称，在2020年4月至2021年9月期间，检测量和40/41型腺病毒阳性百分比有所下降，但在2021年10月至2022年3月期间，两个年龄组中40/41型腺病毒阳性标本的百分比恢复到大流行前水平，但没有超过。

报告在讨论中指出，这些数据表明，上述两种结果的近期数据均未高于COVID-19大流行前的水平。他们认为，虽然这一分析不能最终证实或驳斥儿童肝炎和腺病毒之间的潜在联系，但它为正在进行的研究提供了有用的背景。

针对腺病毒假说，英国卫生安全局（UKHSA）在4月25日发布的第一份技术简报中称，在彼时已检测的53例病例中，有40例发现腺病毒是最常见的病原体。不过，作为一种常见的病毒，腺病毒通常会导致呼吸道或胃肠道疾病，极少导致健康儿童出现肝炎。

英国卫生安全局同时指出，与前5年相比，1至4岁儿童中任何部位的腺病毒检测阳性报告都更高。在2021年11月至2022年3月期间，SGSS每周报告约200-300例腺病毒病例，而大流行前为每周50-150例，在2020年3月至2021年5月期间则每周不到50例。

然而，腺病毒假说也受到业内的广泛讨论和质疑。疑点包括英国患儿肝脏的活检没有发现腺病毒的包涵体、患儿的腺病毒载量较低等。此前的5月27日，世卫组织在通报中首次指出，目前这些病例与腺病毒的明显关联可能是一个偶然发现，这可能是由于实验室对腺病毒检测的加强与腺病毒社区传播水平的增加有关。

世卫组织称，随着腺病毒检测扩展到欧洲和美国以外的其他病例，以及英国卫生安全局目前正在进行的病例对照研究的结果报告后，腺病毒的关联性有待进一步阐明。

美国疾控中心在这项讨论中还着重指出，来自两个大型电子健康记录系统和肝移植登记的数据并没有显示在美国与不明原因肝炎或儿童肝移植相关的儿科急诊科就诊或住院的增加。

实际上，鉴于各国医疗系统的不同，儿童肝炎的历史数据获取在大多数国家有限。英国国内的儿童肝炎病例就诊医院较为集中，导致其该国最早观察到，与前几年相比，2022年1-4岁儿童中肝炎发病率有所上升。但《Eurosurveillance》杂志5月发布的一篇文章也提到，来自其他多个欧洲和非欧洲国家的数据对这一问题一直没有定论。

美国疾控中心在这项报告中还强调，报告的调查结果受到至少七个方面的限制，包括虽然肝脏移植有充分的证据，但不明原因肝炎病例此前在美国并没有报告；本分析使用不明原因的儿童肝炎的电子健康数据作为替代，评估了趋势，但确切的基线仍不清楚；住院和肝移植的数据在结果和报告之间有2-3个月的滞后，2022年3月的数据可能被低估等。

报告最后表示，腺病毒在新报告的肝炎病例病因学中的潜在作用尚不清楚；而正在进行的调查正在评估这一假设以及其他因素的可能作用，包括当前或既往感染SARS-CoV-2。

此外，目前也并不清楚最近报告的病例是否代表儿童急性肝炎的一种新的病因，还是此前就已经存在但最近被发现的一种现象。

需要注意的是，儿童急性肝炎本身较为罕见，这也导致其发病率的微小变化可能难以检测和解释。而且，与大流行相关的卫生保健行为和传染病流行病学中断可能仍然保持常态化。

美国疾控中心认为，持续的趋势评估以及加强流行病学调查，将有助于了解美国儿童不明原因急性肝炎的报告病例。