英国最新通报：猴痘经性网络扩散, 病毒基因突变或增强耐药性

本轮蔓延全球的猴痘疫情始现于英国, 而英国也是目前猴痘确诊病例数最多的国家。当地时间6月10日, 英国卫生安全局(UKHSA)公布了关于英国猴痘疫情的第一份技术性简报。

这份报告包括了英国最新的猴痘流行病学数据，对患者的匿名详细访谈信息, 暴发病毒与此前猴痘病毒之间基因组差异的初步评估等重要内容，将有助于全球卫生机构进一步了解猴痘的传播并采取针对性的干预措施。

根据报告, 受访的英国猴痘病例中, 99%的患者为30-40岁男性, 不少患者在4月已经开始出现症状。地理性、多渠道的性网络扩大了猴痘病毒的传播。猴痘病毒基因组中出现的突变可能对病毒蛋白质的功能产生影响, 包括可能使病毒的耐药性增强。

此外, 报告将此次猴痘疫情可能的传播分成了四个级别, 并将英国目前的情况划定为2级, 即“在具有大量密切接触者的确定性亚群中的传播”。英国卫生安全局表示, 正在密切监测任何可能提升至3级——“在多个亚群或更大亚群中的传播”的证据。

根据美国疾病预防与控制中心的数据, 截至6月11日, 全球累计确诊猴痘病例1472例, 英国已确诊猴痘病例达366例。

英国卫生安全局临床和新发感染主任米拉·钱德(Meera Chand)博士说, “英国政府正在跟全球合作伙伴共同努力，推进我们所需的调查，以帮助我们更好地了解猴痘病毒及其传播, 推动疫苗和治疗等缓解措施。这些新数据也能为公共卫生部门应对疫情的工作提供信息，从而进一步减少传播。”

他说，这次爆发疫情的许多方面还需要进一步调查。目前英国卫生安全局已经召集了一个由公共卫生、国民医疗服务体系和学术伙伴组成的专家组，开展了全面的调查工作。其结果将在随后的技术简报中公布。

性网络传播让疫情防控挑战机遇并存

报告称, 自2022年5月6日起，英国确认了猴痘感染病例。截至2022年6月8日，英国共有336例实验室确诊病例，其中英格兰320例。患者中大部分没有到猴痘流行国家的旅行记录。

上图表示截至2022年6月8日，按症状发作日期分列的英国猴痘确诊病例发生数量

在英格兰的病例中，81%是伦敦居民。在可获得性别信息的情况下，311例(314例中99%)确诊病例为男性，3例为女性。英国确诊病例的中位年龄为38岁。

152例病例参与了更详细的问卷调查， 152名受访男性中，有151人认为自己是同性恋、双性恋和其他与男性发生性关系的男性(GBMSM)，或者有过同性性接触。有75例(22%)报告在症状出现前21天内最近出国旅行，其中59例报告在欧洲境内旅行。

调查者重点关注了病例的性健康情况，截至2022年5月25日，在发现的82例已知或疑似与GBMSM性网络传播有关的病例中，研究者对其中45例(55%)使用了更具体详细的问卷进行了重新访谈。

这些患者的症状出现日期为2022年4月8日至5月20日，所有病例均在2022年5月确诊。调查者在对患者发病、旅行和参加活动日期的分析发现，31例(占45例中的69%)未出国旅行的受访病例从2022年4月起出现症状。

报告指出，调查结果表明，猴痘是通过在地理上扩散的性网络传播的。几乎所有(98%)受访病例都报告在潜伏期(5至21天)与其他男性发生过性关系。大多数人(45例中的60%)在一年前被诊断为性传播感染，44%(45人中的20人)报告在前3个月有10名以上的性伴侣，44%(45人中的20人)报告在潜伏期发生了集体性行为。本次疫情涉及的性网络覆盖到英国国土内外，30%(45例中有13例)报告在居住地以外的城市发生过性行为，20%(45例中有9例)报告在英国国外发生过性行为，24%(45例中有11例)报告在潜伏期与非英国居民的男性发生过性行为。

报告指出, 这种传播途径将给疫情防控同时带来挑战和机遇 。“针对这一特定群体，如果要将传统的接触追踪作为主要的控制干预措施，将面临着一定困难，因为大多数病例都报告了与新的或偶然的伴侣有性接触，通常无法追踪到接触细节。”

但另一方面，英国认为防控的机遇和可能性也并不是没有：首先，英国性健康服务中心(Sexual health services，SHS)能够成为实施控制干预措施(如疫苗)的潜在环境，因为有感染风险的人与这些服务中心之间已经建立了联系。例如，45个被调查病例中大多病例的艾滋病毒检测阴性，因为他们中很多(32人中有29人)在SHS接受着艾滋病毒暴露前预防措施干预，而所有感染艾滋病毒的病例在这些中心接受治疗。

其次, 在接受采访的人中，44%(45人中有20人)表示在潜伏期去过英国或国外的性场所，比如桑拿房或性俱乐部。因此，与性场所合作实施有针对性的干预措施将有助于疫情控制。

再次, 调查显示, 在病例中，地理空间约会手机应用的使用率很高，64%(45例中有28例)的病例都报告称，在其病情潜伏期内使用这类手机应用结识了新的伴侣，这表明这些应用也可能成为传播健康信息的有用平台, 并通过应用创新方法来追踪接触者。

不过报告指出, 这项早期的快速性健康问卷调查的结果有一些局限性。由于病毒传播模式有可能发生演变，这些发现或许不能代表疫情的全部清空。因此，正在进行的案例访谈分析或许将表明这些模式是否正在改变。

病毒基因突变或导致病毒耐药性增强

英国卫生安全局的报告指出，相对于其它病毒的基因组测序，猴痘病毒基因组测序存在着特殊的困难。

猴痘病毒基因组由两条脱氧核糖核酸(DNA)链组成，长度约为197kb，碱基对中鸟嘌呤-胞嘧啶含量(GC)平均为33%。基因组包含190个编码序列，有一个中心区域，附属基因组位于基因组末端，在每个末端都有一个典型的倒置重复序列(长约6.5kb)。

报告指出，猴痘特殊的基因组结构对基因组的精确重建提出了挑战，倒置的串联重复序列使得很难使用短序列比对(short reads)方法测序。基因组的低鸟嘌呤-胞嘧啶含量会导致PolyA/T结构(连续的AT碱基对)，从而难以精确测序。此外，局部串联的重复序列分散在基因组中，这也会对测序带来挑战。

准确的基因组重建依赖于足够深度和广度的覆盖。到目前为止，研究者主要是通过宏基因组测序方法对猴痘病毒基因组序列进行测序。宏基因组学方法生成有用序列的可行性，通常受到样本中宿主与病毒基因读码数比例的限制，非常深入的测序或许可以部分缓解这一问题。

此前，全球多个国家的研究团队已经公布了猴痘病毒基因组的测序报告，并指出了猴痘病毒核苷酸的变异数量超乎预期。而英国卫生安全局的这份报告，首次将猴痘病毒基因的变异跟病毒蛋白质的功能改变建立了关联。

报告称，与2018年在英国发现的猴痘病毒株相比，目前的英国猴痘病毒株在其基因组中包含了48个单一突变。其中27个突变是同义突变，不会改变病毒蛋白质，而另外21个突变则会导致病毒蛋白质的变化。

根据病毒蛋白的已知功能，研究者将这些突变分为低、中、高优先级，评估基于从病毒中完全删除这些蛋白质带来的影响。但研究者称，目前尚无法预测单个基因突变与完全蛋白质缺失之间的差异。

分析结果显示，在21个突变中，有2个低优先级的突变：C9L(R48C)，一种干扰素激动剂，删除时病毒在干扰素存在下复制能力会变得更差；A46L(H221Y)，一种毒力因子，删除时可降低病毒在小鼠体内的毒力。

4个中等优先级突变：C23L(S105L)，趋化因子结合蛋白，删除时会增加兔子患病时的严重程度；C22L(S54F)， 肿瘤坏死因子(TNF) ，删除时可增加小鼠肺部病理；C19L(D266N)，锚蛋白重复蛋白(功能未知，可能是宿主范围或毒性) 。

在中等优先级突变中，特别值得注意的是F13L(E353K) ，这是抗病毒药物特考韦瑞（Tecovirimat）的靶点。作为一种治疗天花的抗病毒药物，Tecovirimat是目前唯一一种被美国FDA允许的治疗猴痘的药物。已有研究已经证明，F13L(G277C)的单个突变将导致病毒对Tecovirimat耐药性的产生。

有3种突变存在于一种蛋白质中，被列为高优先级: B21/B22(D209N, P722S, M1741I): 这是一种T细胞抑制剂，也存在于牛痘病毒、骆驼痘病毒和马痘病毒中，将该蛋白敲入非毒性牛痘株中会增加大鼠的疾病严重程度和死亡率。

而最后报告也谨慎地表示，本轮猴痘病毒的突变基因分布于整个基因组，其导致的一小部分蛋白质突变与病毒传播、毒性或与抗病毒药物相互作用有关, 但需要后续结构建模来评估单个突变对蛋白质的影响。

报告表示，在后续的研究中，研究团队还会对包括无症状感染者的水平、病毒动力学、疫苗反应和免疫、药物接触后预防、早期治疗和传播风险、隔离日期、媒体报道行为和偏见、感染的长期后果等方面做出进一步调查。