英国披露8例不明原因儿童肝炎重症：6例感染过新冠，肝中无腺病毒

世界卫生组织（WHO）最新的数据显示，全球有34个国家报告了大约700例的不明原因儿童肝炎病例，还有112例正在调查中，其中至少38名进行了肝移植，10名已经死亡。当前，这些病例的原因尚在调查中，而其中进展为肝衰竭并需移植的患者成为临床上的救治关键。 

当地时间6月10日，英国伦敦国王学院医院（KCH）儿科重症监护室的研究人员在《INTENSIVE CARE MEDICINE》杂志发表了一篇文章，题为“儿童肝炎暴发：重症监护病房收治的急性肝衰竭儿童的临床病程”（ Outbreak of hepatitis in children: clinical course of children with acute liver failure admitted to the intensive care unit）。

国王学院医院（KCH）儿科重症监护室的8名出现肝衰竭的儿童，6名接受了肝移植。8名儿童全血中均检测到腺病毒，但能获得肝脏活检的6名儿童（接受肝脏移植者）肝脏中都检测不到腺病毒。8名儿童中有6名感染过新冠病毒（SARS-CoV-2抗体阳性），占比为75%。研究人员同时指出，必须注意的是，根据英国卫生安全局4月25日发布的技术简报，在2022年1-2月，1-4岁人群的SARS-CoV-2血清阳性率为47%，5-11岁人群的SARS-CoV-2血清阳性率为67%。目前正在等待有关这一年龄组血清流行率的最新官方消息。

英国是这一波备受关注的不明原因儿童肝炎暴发中最早报告的国家。2022年4月5日，WHO接到报告，在苏格兰中部发现10例病因不明的10岁以下儿童严重急性肝炎病例。3天之后的4月8日，英国报告已发现74例。值得一提的是，英国最早报告并迅速统计到更多病例的原因之一为，英国的儿科肝病服务集中在3个中心。

其中，此次发表文章的国王学院医院（KCH）更是全球最大的儿科肝移植中心，也被业内公认为是儿童肝脏病学的起源地。

研究人员提到，16岁以下儿童中发现的血清转氨酶大于500 IU/L的急性非A-E型肝炎的暴发已成为公共卫生当局、儿科肝脏和危重护理服务的一个重点关注。从2022年1月1日至5月16日，英国公共卫生当局报告了197例病例，中位年龄为3岁，男童女童各占一半，来自英国所有地区，有11名儿童进行肝移植(LT)。

其中，8名儿童于2022年2月至5月入住国王学院医院（KCH）的儿科重症监护病房(PICU)。除1例患者外，其余患者年龄均小于5岁；患儿均为白人。所有儿童出现腹部症状(腹泻和呕吐)，随后出现黄疸，转氨酶升高(谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST>2500IU/L)。另外，这些病例全血检测腺病毒DNA阳性。

根据英国卫生安全局(UKHSA)建议，研究人员对所有患者的血液、尿液、粪便和呼吸道样本进行了广泛的病毒筛查。其中2例患者在发病前8周有SARS-CoV-2病史。8例患者中有6例呈SARS-CoV-2抗体阳性。不过，这些儿科重症监护病房患者经聚合酶链反应(PCR)检测均为SARS-CoV-2阴性，且均未接种新冠疫苗。 

研究人员同时指出，必须注意的是，根据英国卫生安全局4月25日发布的技术简报，在2022年1-2月，1-4岁人群的SARS-CoV-2血清阳性率为47%，5-11岁人群的SARS-CoV-2血清阳性率为67%。目前正在等待有关这一年龄组血清流行率的最新官方消息。

这些患儿转移至儿科重症监护病房的主要原因是神经功能恶化（肝性脑病），伴有转氨酶升高、乳酸水平升高和国际标准化比值(INR) 升高。所谓的肝性脑病，就是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的，以代谢紊乱为基础的，轻重程度不等的神经精神异常综合征。

研究人员对患者利用经颅多普勒(利用超声波的多普勒效应来检测颅内外血管血流动力，TCD)、颈静脉饱和进行神经系统监测。4例TCD搏动指数异常，6例颈静脉饱和度低(最低为25.9%)，需要干预。

为保护神经系统，干预措施包括，对这些患儿早期（PICU入院24 h内）启动连续性肾脏替代疗法(最小剂量60ml/kg/h)、进行血浆置换、使用高渗盐水、去甲肾上腺素维持脑灌注压、控制体温和注射硫喷妥钠。

所有患者均接受N-乙酰半胱氨酸治疗，腺病毒阳性患者接受至少2剂西多福韦治疗。

如何评估这些患儿是否需要肝移植？研究团队使用INR>4作为列入标准。入住国王学院医院（KCH）儿科重症监护病房(PICU的8名儿童全部存活，其中6名需要肝移植(1名系再次移植)；2名最终不需要肝移植而存活，其中1名在6天后因临床和生化状况改善而从超级紧急名单上删除，另1名患者因抗核抗体阳性接受甲基泼尼松龙治疗。

移植患儿从被列入需要移植名单到进行肝移植的等待时间中位数为3天(范围为1-6天)，儿科重症监护病房住院时间中位数为12天(4-22天)。研究人员提到，较长的住院时间与神经保护措施的使用有关，特别是移植前和移植后的深度镇静。6例移植患儿肝脏的免疫组化显示均为腺病毒阴性。

研究人员提到，对英国病例的病因调查发现，腺病毒呈阳性的发生率很高，目前数据显示68%的检测者呈阳性，主要样本来自血液，最常见的是41F型。然而，文章指出，上述6例移植患儿肝脏和少数活检的组织病理学研究并没有证明肝细胞中有腺病毒，尽管都显示肝细胞坏死和肝实质萎缩。

文章称，肝细胞中缺乏腺病毒，但严重的肝损伤导致急性肝衰竭可能与宿主肝脏免疫系统的异常免疫反应有关。进展为肝功能衰竭的儿童肝脏免疫浸润的详细特征或许可以确定出，对免疫抑制(包括类固醇)作出反应从而可避免肝移植的亚组。

研究人员同时指出，外界关于此次儿童肝炎暴发与SARS-CoV-2或疫苗有关的猜测尚未得到证实。这些儿童中存在腺病毒，目前提出的一种假说则是由第二种病毒增强的SARS-CoV-2超抗原介导。同时，需要紧急肝移植的患者存在异常免疫反应（(<10%)的假说也正在研究中。

研究人员最后探讨，由于供体器官数量有限，儿科危重症护理能力紧张。因此，确定哪些患者应该被列为肝移植，哪些患者可能通过支持性治疗恢复，这一点尤为重要。

他们认为，大多数患肝炎的儿童可在当地接受三级肝脏中心的专家咨询。然而，对那些进展为急性肝衰竭的患者来说，需要接受专门的肝脏重症护理。尽早转诊到肝移植中心、尽早发现神经系统恶化、尽早进行干预治疗，以及密切的神经系统监测和保护，并与肝脏和移植方面的同事密切合作以决定这些患者的治疗和移植时间，这些因素能带来相对较好的临床结局。

国王学院医院（KCH）的团队最后指出，随着我们对支持这些病例的机制的理解(特别是如果免疫介导)变得清晰，我们或许可以用重症监护治疗结合类固醇和其他免疫调节药物来管理这些儿童。

论文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-022-06765-3