清华大学饶燏最新综述：PROTAC是学术界和工业界的巨大机遇

原创 生物世界 生物世界 收录于合集 #PROTAC 8个

来源丨饶燏团队

编译丨王聪

排版丨水成文

2022年6月9日，清华大学药学院饶燏团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021) 的综述论文，详细介绍了近两年 PROTAC 技术的研究进展，解读了近两年发表的具有代表性的 PROTAC 新靶点。

2001年，Craig Crews 等人率先提出了PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）的概念，PROTAC 是一种异双功能分子，分子的一端连接结合靶蛋白的配体，一端连接 E3 连接酶的配体，中间通过合适的 Linker 相连。PROTAC 降解靶蛋白是通过泛素蛋白酶体系统（UPS）实现的：PROTAC 分子结合靶蛋白（POI）和 E3 连接酶，形成三元复合物，给靶蛋白打上泛素化标签，泛素化的蛋白被细胞内的蛋白酶体 26S 识别并降解。

PROTAC 介导的蛋白质降解的机制

近20年来，特别是自2015年以泊马度胺（pomalidomide）为 E3 连接酶配体的 dBET1 PROTAC 成功降解 BET 蛋白以来，PROTAC 领域迎来了快速发展期。迄今为止，已经公开了多种来自不同 E3 连接酶和蛋白质配体的 PROTAC，以实现对各种类型靶标蛋白的降解。近两年，PROTAC 技术在学术界发表了大量研究论文。

近两年PROTAC相关研究论文得到了爆发式增长

相比于其他药物和疗法，PROTAC 有许多潜在的优势，组织分布广泛，可以口服给药。相比于其他疗法（如细胞治疗、抗体药物等），PROTAC 生产流程更简单；相比小分子药物，PROTAC 可以靶向其更多小分子药物无法靶向的靶点，产生更好的效果。因此，PROTAC 技术受到了工业界的高度关注，并已开始应用于癌症、免疫紊乱、病毒感染、神经退行性疾病等的药物研发，其中又以癌症领域的应用为主。

Craig Crews 创立的 Arivinas 公司最早开展 PROTAC 技术的药物开发，近两年，Arivinas 公司开发的针对雄激素受体（AR）的 PROTAC 降解剂 ARV-110 和雌激素受体（ER）PROTAC 降解剂 ARV-471，分别在前列腺癌和乳腺癌中得到了临床验证，这也是 PROTAC 技术转化应用的里程碑。

近两年，越来越多的 PROTAC 降解剂开始进入临床试验。这些 PROTAC 的新靶点包括 BCL-xL、IRAK4、STAT3、BTK、BRD9、MDM2 等，其中大部分是 First-in-Class 靶点。

除了作为潜在的临床治疗手段外，PROTAC 还是一种高效的蛋白质敲除工具，无需基因编辑操作即可直接抑制蛋白质水平。它可以用作现有基因研究工具的有力补充，并为许多基本生物学问题提供可能的答案。随着对 PROTAC 作用机制的深入了解及其在生物研究和疾病治疗方面的巨大潜力，越来越多的研究人员开始关注这一领域，更多的靶点被证明可以被 PROTAC 降解。

2019年饶燏团队曾总结过当时已报道的40多个可被 PROTAC 降解的蛋白质靶标，而到2021年12月，这个数字已经到了130多个，也就是2020年和2021年这两年新增的可被 PROTAC 降解的蛋白质靶标增加了约90个，这超过了之前18年的总和，这也清晰地告诉了我们——蛋白质降解时代已经到来。

在已报道的研究中，研究人员更倾向于选择激酶（kinases）作为蛋白质降解的靶点。据不完全统计，基于 PROTAC 技术的不同降解剂可降解约54种激酶，占总靶标的45%。主要原因是大多数激酶具有已知且有效的抑制剂或配体，可以很容易地对其进行修饰以连接 Linkers 并保持足够的结合亲和力。此外，激酶具有深结合口袋，可促进 PROTAC 的结合，从而诱导激酶与 E3 连接酶相互作用，进而泛素化并最终降解激酶。而且，虽然激酶蛋白具有高度同源性，但 PROTAC 可以选择性地降解不同亚型的激酶。

已经可被PROTAC降解的激酶

迄今为止，已发现的激酶有518种，它们参与了细胞的存活、增殖、分化、凋亡、代谢等多种生理调节过程。这些激酶可根据其结构和功能分为九类，即酪氨酸激酶（RTKs）、TKL激酶（TKLs）、STE激酶（STEs）、CAMK激酶（CAMKs）、AGC激酶（AGCs）、CMGC激酶（CMGCs）、非典型蛋白激酶（Atypical）、CK1激酶（CK1）和其他（Others）。

根据人类激酶谱的分类，将可降解的激酶标记为可降解激酶，下表为人类可降解激酶及其分类，红色标记的为已有 PROTAC 降解剂的人类可降解激酶。其中酪氨酸激酶（RTKs）和 CMGC激酶（CMGCs）已被开发出 PROTAC 降解剂的最多，分别有19个和14个，占据总数的一半以上。而 CK1激酶（CK1）和 CAMK激酶（CAMKs）还没有开发出一个 PROTAC 降解剂。

人类可降解激酶及其分类

最近两年，蛋白质降解领域发展迅速，除了 PROTAC，还涌现了分子胶（Molecular Glue）、LYTAC、AUTAC、ATTEC、RIBOTAC、PhosTAC 等新型蛋白质技术。 该综述还详细介绍了2020年和2021年新出现的所有 PROTAC 降解剂。

如今，PROTAC 技术已成为新药研发的新战略，为疾病的治疗提供了新的方法。未来几年将是 PROTAC 发展的关键时期。越来越多的 PROTAC 将进入临床前和临床研究，这将进一步检验 PROTAC 的治疗效果。预计未来 PROTAC 技术将为人类疾病治疗和生命健康带来益处。

尽管 PROTAC 在过去的20年里得到了快速发展，但仍有许多挑战需要解决。这些挑战主要来自两个方面，即 PROTAC 分子设计和成药性的优化，以及生物活性的综合评价。首先是关于 PROTAC 的分子设计和成药性，涉及靶蛋白配体、新的 E3 连接酶配体和新的 Linker。其次是生物活性评价，涉及 PROTAC 分子的筛选、成药性评估和药理学评估。

这些问题目前都没有现成的答案，但相信随着越来越多的研究进展，整个 PROTAC 领域将会有很大的进步。随着更多的生物学、药理学和临床研究的开展，将逐步建立新的评价方法和体系来解决这些问题。

相信未来会有越来越多的 PROTAC 分子不仅作为基础生物学研究工具，还会进入临床，解决患者的实际需求。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-00999-9

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