全球报告650例不明原因儿童急性肝炎，世卫：腺病毒关联或是偶然

2022年4月5日至5月26日期间，世卫组织（WHO）5个区域的33个国家向世卫组织报告了650例病因不明的儿童急性肝炎疑似病例。这种严重急性肝炎的病因尚不清楚，正在调查中。

当地时间5月27日，世卫组织发布最新疾病通报。上述650例病例中大多数（n=374,58%）来自世卫组织欧洲区域，仅英国就有222例（34%）病例。此外，美洲区域（n=240例，包括美国216例)、西太平洋区域(n=34例)、东南亚区域(n=14例)和东地中海区域(n=5例)也报告了可能病例和待分类病例。

值得关注的是，在650例病例中，至少38例(6%)儿童需要进行移植，已向世卫组织报告了9例(1%)死亡。

2021年10月1日至2022年5月26日各国报告的可能病例。

根据世卫组织欧洲区域办事处(EURO)和欧洲疾控中心(ECDC)关于通过欧洲监测系统(TESSy)报告的来自欧盟/欧洲经济区国家的病例的最新联合监测报告，截至5月20日，3/4(75.4%)的病例为5岁以下儿童；在156例有住院信息的病例中，22例(14.1%)住进了重症监护室；117例患者中，14例(12%)接受了肝移植。

总体而言，181例标本检测是否有腺病毒，其中110例(60.8%)检测呈阳性。全血标本阳性率最高，为69.5%。就腺病毒的检测，瑞士日内瓦大学新发传染病中心负责人Isabella Eckerle此前曾质疑，即使英国卫生安全局提出的血液样本中检测到腺病毒，也有一个问题就是血液中的病毒载量很低。在某些病例中，患者的腺病毒DNA仅存在于全血中，而不存在于血浆中。“如果是腺病毒导致的急性肝炎，那么在肝脏中复制的病毒应该随处可见：血浆、血清、活检中都有，而不是大部分患儿只在全血中能检测到。”

就SARS-CoV-2感染的检测方面，188例SARS-CoV-2 PCR检测中，23例(12.2%)检测呈阳性。需要指出的是，目前全球这些病例中进行SARS-CoV-2血清学检测的仅26例，其中19例(73.1%)为阳性。实际上，核酸检测只能确定患儿当时是否感染了新冠，而要看过往是否感染过新冠，则需要靠血清学检测。

另外，在有COVID-19疫苗接种数据的63例中，有53例(84.1%)未接种疫苗。

对于自4月以来向世卫组织报告的这些不明原因儿童肝炎病例，病因尚不明确。其中，最早报告病例，且截至目前报告病例最多的是英国，英国卫生安全局（UKHSA）提出了5种“假说”，其中第一种即人腺病毒感染导致，该假说也引发了广泛的讨论和争议。

世卫组织此次提到，在英国接受检测的病例中75%发现了腺病毒，但其他国家的数据不完整。在迄今已分型的少量样本中，大多数已确认为41型腺病毒。此外，对肝脏和血液样本的宏基因组显示，在英国的少数病例中也发现了腺病毒相关病毒2 (AAV-2)。然而，世卫组织提醒，很多病例没有采集适当的样本，这突出了适当采样(全血)的重要性，以进一步确定检测到的腺病毒类型。此外，41型腺病毒感染以前没有在其他健康儿童中与这种临床表现联系。

世卫组织表示，虽然腺病毒是发病机制的一个合理假设，但正在对病原体进行进一步研究。而腺病毒感染不能完全解释这些病例观察到的更严重的临床症状，因为其通常在幼儿中仅引起轻微的自限性胃肠道或呼吸道感染。

世卫组织总结称，有很多可能的发病机制都有待进一步研究，包括：在COVID-19大流行期间，较低水平的腺病毒传播增加了幼儿的易感性；可能出现一种新的腺病毒；SARS-CoV-2合并感染或SARS-CoV-2既往感染的并发症，导致超抗原介导的免疫细胞激活等。但同时强调，关于COVID-19疫苗副作用的假设目前没有得到支持，因为大多数受影响的儿童没有接种这些疫苗。

世卫组织在这份最新的通报中将更多信息附在文末，其中即包括伦敦帝国理工学院免疫学和炎症系教授Petter Brodin和美国加利福尼亚州洛杉矶 Cedars Sinai 医疗中心儿科、传染病和免疫学部的Moshe Arditi此前发表在国际权威学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）的一篇通讯文章。这一备受关注的文章探讨，这些儿童不明原因肝炎可能与新冠病毒的超级抗原相关。所谓超级抗原（super antigen，SAg）是一类只需极低浓度即可激活大量的T细胞克隆、产生极强免疫应答的物质。超抗原与普通抗原相比，不需要常规的细胞内抗原提呈，无MHC限制性。

另外，两位中国学者也于近日在预印本网站bioRxiv发表了一项基因组比对分析研究，提出了新思路：初步结果显示了一种可能性，即感染新冠病毒带有ORF1ab^VVVNASN突变特征的毒株可能通过“表位模拟”引起患者自身免疫性T细胞反应，并与未知肝炎的暴发有关。 

值得注意的是，世卫组织在这份最新通报中还指出一点，目前这些病例与腺病毒的明显关联可能是一个偶然发现，这可能是由于实验室对腺病毒检测的加强与腺病毒社区传播水平的增加有关。随着腺病毒检测扩展到欧洲和美国以外的其他病例，以及英国卫生安全局目前正在进行的病例对照研究的结果报告后，腺病毒的关联性有待进一步阐明。

英国卫生安全局的高级医学顾问Renu Bindra博士在5月27日则表示，“我们的调查继续提示腺病毒有一定的联系,我们正在继续研究关联性，以及其他可能的因素，包括既往感染SARS-CoV-2等”。

世卫组织建议，所有符合定义的病例都应采集全血、血清、尿液、粪便、呼吸道和肝脏活检(如果有)样本。世卫组织正在制定临时指南，并建立区域和全球转诊实验室网络，以支持会员国进行实验室检测。

世卫组织强调，迫切需要收集更多信息，以评估感染的潜在作用，包括腺病毒以及当前和过去的SARS-CoV-2感染，并调查其他潜在的因素(其他感染、毒素、药物或其他基础疾病)。

世卫组织目前将全球风险评估为中等。主要基于以下考虑：

这种严重急性肝炎的病因尚不清楚，正在调查中；与以往报道的不明原因的儿童急性肝炎相比，该病例临床严重，发展为急性肝衰竭的比例更高；

世卫组织目前获得的流行病学、实验室、组织病理学和临床信息有限；

在某些情况下，实际病例数可能被低估，部分原因是现有的监测能力有限；

潜在病原体的传播来源和传播方式尚未确定，因此无法充分评估进一步传播的可能性；

虽然没有与医疗保健相关的感染的现有报告，但不能排除人与人之间的传播，因为已经有一些与流行病学相关的病例的报告。