美国1300万人研究：即使接种后新冠感染死亡和疾病负担仍高于流感

国际学术期刊《自然-医学》（Nature Medicine）最新一期在线发表了美国退伍军人事务（VA）圣路易斯医疗保健系统等团队的一项最新研究，题为“新冠突破性感染后的长新冠”（Long COVID after breakthrough SARS-CoV-2 infection）。这项覆盖1300万人群、数据收集于2021年1月1日至10月31日期间的研究指出，在接种疫苗后感染新冠病毒的人在确诊后仍可能出现与“长新冠”相关的症状长达6个月。这些风险及死亡风险低于未接种的感染者，但高于季节性流感患者。

研究的第一作者、通讯作者、美国华盛顿大学的Ziyad Al-Aly博士表示，“疫苗接种在抗击COVID-19中仍然至关重要。接种疫苗可降低因COVID-19住院和死亡的风险。但疫苗似乎只能对long COVID提供适度的保护。”他提醒，从COVID-19突破性感染中康复的人应该继续监测自己的健康状况，“如果持续的症状使他们难以进行日常活动，就应该去看保健医生。”

值得一提的是，这是全球范围内第一个聚焦新冠突破性感染后6个月内急性后遗症风险的大规模研究。研究团队分析了1300多万退伍军人的医疗记录：这些记录保存在美国退伍军人事务部维护的一个数据库中，该部是美国最大的综合医疗服务系统。这其中包括33940名新冠突破性感染患者、同期对照组4983491人、历史对照组5785273人、接种疫苗对照组2566369人、未接种疫苗的新冠感染者113474人、季节性流感组14337人。其中大多是年长的白人男性。

随着新冠大流行的持续，越来越多的临床和研究证据表明，相当大比例COVID-19康复患者的多个器官和系统产生了长期影响。此前的5月12日，由中日友好医院曹彬教授、中国医学科学院北京协和医学院王健伟教授率领的团队在《柳叶刀呼吸医学》(Lancet Respiratory Medicine)发布了全球迄今最长的新冠患者随访研究，对“long COVID”（新冠肺炎的长期影响）的问题进行了详尽分析。

然而，由于新冠病毒的突变“天性”和免疫逃逸的能力，全球“突破性感染”（breakthrough SARS-CoV-2 infection，BTI）的人数也越来越多。所谓的“突破性感染”，是指在完成疫苗接种超过14天后接种者的新冠病毒检测结果呈阳性，这也意味着，通过疫苗提供的保护屏障被破坏了。

在《自然-医学》的这份研究中，美国退伍军人事务（VA）圣路易斯医疗保健系统、华盛顿大学医学院等团队的研究人员将这种“long COVID”称为急性后遗症。而目前全球对报告越来越多的突破性感染的急性后遗症的系统研究甚少。

新冠突破性感染患者的死亡和疾病负担并非微不足道

这里的新冠突破性患者在首次接种强生新冠疫苗（Ad26.COV2.S）14天后，以及第二次接种辉瑞/BioNTech疫苗（BNT162b2）或Moderna (mRNA-1273)疫苗14天后，CARS-CoV-2检测呈阳性的参与者。

与同期对照组相比，新冠突破性感染患者急性后遗症的风险和随访6个月时的额外负担。

研究得出，与同时期对照组相比，发生突破性感染继而确诊新冠肺炎的患者在最初30天里，死亡风险增加（(风险比=1.75，95% CI: 1.59, 1.93)，在随访6个月时，突破性感染患者的死亡额外负担估计为13.36 (95% CI: 11.36, 15.55)/1000人，即相比之下每1000人中多13.36人；所有其他的健康额外负担均类似增加。

突破性感染患者出现至少一项SARS-CoV-2急性后遗症(PASC)的风险也增加(HR=1.50, 95% CI: 1.46, 1.54；负担为122.22,95% CI: 115.31, 129.24)。

具体来看，与同期对照组相比，发生突破性感染继而确诊新冠肺炎的患者在最初30天里出现急性肺后遗症（HR=2.48；额外负担39.82)、心血管疾病等肺外器官系统(HR=1.74；额外负担43.94)、凝血及血液学疾病(HR=2.43；额外负担13.66)、疲劳(HR=2.00；额外负担15.47)、胃肠道疾病(HR=1.63；额外负担37.68)、肾脏疾病(HR=1.62；额外负担16.12)、精神健康障碍(HR=1.46；额外负担45.85)、代谢紊乱(HR=1.46；额外负担30.70)、肌肉骨骼疾病(HR=1.53；额外负担19.81)、神经功能障碍(HR=1.69；额外负担11.60)的风险均增加。

研究同时得出，突破性感染患者在检测阳性后30-90天内死亡风险增加，在90-180天内也增加，但幅度较小。同样，发生后遗症的风险在SARS-CoV-2检测阳性后的30-90天内增加。在检测呈阳性后的90-180天之间，尽管比30-90天的风险小，但发生后遗症事件的风险增加，以及复发或持续性后遗症的风险增加。

另外，与同期对照组相比，突破性感染且此前免疫功能未受损的患者死亡风险、至少发生过一次PASC和器官损害的风险均增加；而此前免疫功能受损的患者中，风险通常更高。对突破性感染患者的单独分析也显示，免疫缺陷患者的死亡风险、至少一次PASC和器官系统受累的风险始终高于此前免疫功能未受损的患者的患者。 

对于突破性感染患者，研究团队还按疫苗类型进行了分析。结果表明，前述三种SARS-CoV-2疫苗的急性后死亡风险没有统计学差异。不过，相较于Ad26.COV2.S，BNT162b2和mRNA-1273均与至少一次PASC（肺和肺外器官受累)风险降低相关。而在BNT162b2和mRNA-1273之间，上述任何一种结局的风险均无统计学差异。

各急性期护理下新冠突破性感染患者急性后遗症的风险和随访6个月的额外负担。

而在住院等医疗护理方面的分析显示，与无SARS-CoV-2感染证据的对照组相比，突破性感染者在感染后30天内，未住院患者死亡风险增加(HR=1.29 (1.12, 1.49); 额外负担7.77 (5.62,10.24))，住院患者的则风险进一步增加(HR = 2.69 (2.33, 3.12); 额外负担为24.79(20.39,29.86))，ICU住院患者风险最高(HR = 5.68 (4.55, 7.09); 额外负担为60.02(46.85,76.19))。

类似的，未住院患者出现至少一次急性后后遗症的风险是明显的(HR=1.25 (1.20, 1.30); 额外负担77.60(68.40,87.04))，住院组进一步升高(HR = 2.95 (2.80, 3.10); 额外负担为334.10(315.90,352.53))，其中ICU负担最高(HR = 3.75 (3.38, 4.16); 额外负担为421.39(383.37,459.56))。

值得一提的是，研究团队还进行了一项比较分析，以更好地了解因突破性感染住院的患者(n=3667)与因季节性流感住院的患者(n=14337)的对比情况。

结果显示，与因季节性流感住院的患者相比，在疾病急性期住院的新冠突破性感染患者在感染后30天内的死亡风险更高(HR=2.43 (2.02, 2.93); 额外负担43.58(31.21,58.26))，且发生至少一次急性后后遗症的风险增加(HR=1.27 (1.19, 1.36); 额外负担87.59(63.83,111.40))。

此外，与季节性流感患者相比，新冠突破性感染患者在所有接受检查的器官系统中也显示出更大的后遗症风险。

研究团队总结称，这项研究表明，与未感染的同期对照组相比，新冠突破性感染者在感染后30天内的死亡风险以及在肺和几个肺外器官系统出现急性后遗症的风险增加。非住院患者的死亡风险和急性后后遗症风险明显，而住院患者的死亡风险和急性后后遗症风险进一步增加，在疾病急性期入住ICU的患者风险最高。

研究团队强调，这些调查结果表明，新冠突破性感染患者所经历的死亡和疾病负担不是微不足道的。“我们的比较分析提供了一个框架，以便更好地评估和理解突破性感染患者与未感染对照组、未接种疫苗的SARS-CoV-2感染以及季节性流感患者的病毒后状况的风险。”

仅靠疫苗无法最大程度降低新冠感染的长期健康影响

他们认为，研究结果表明，疫苗接种只能部分降低死亡和急性后遗症的风险，这表明依赖疫苗作为唯一的缓解策略可能不能最理想地降低SARS-CoV-2感染的长期健康后果的风险。“我们的研究结果强调了继续优化突破性感染初级预防策略的必要性，并将为突破性感染患者的急性期后护理提供信息。”

研究团队指出，对新冠突破性感染患者和未接种过疫苗的SARS-CoV-2感染者的分析表明，相比之下，突破性感染患者的死亡和急性后遗症风险的低于未接种过疫苗的SARS-CoV-2感染患者。这些结果表明，尽管疫苗接种可能会在一定程度上降低急性后死亡和疾病的风险，但为了最有效地降低这一负担，需要继续将重点放在SARS-CoV-2突破感染的一级预防上，并将此作为公共卫生政策的目标。

他们提醒，考虑到COVID-19大流行的规模和突破性病例继续积累的可能性，突破性感染后的死亡和疾病的总体负担可能会很大。这将进一步增加这次大流行造成的损失，并将对已经不堪重负的卫生系统构成额外压力。

研究建议，在规划和开发卫生资源时，政府和卫生系统应考虑到突破性感染后急性后遗症患者的护理需求。

研究团队最后再次强调，预防SARS-CoV-2感染和突破性感染同样重要。因为这项研究表明，新冠突破性感染患者发生急性后遗症的风险高于季节性流感患者。而此前的研究也已经给出证据，即感染SARS-CoV-2的人急性后遗症的风险高于季节性流感患者。

Ziyad Al-Aly博士提醒，“我们目前的做法很可能会让大量的人患有慢性和潜在的致残性疾病，而这些疾病没有任何治疗方法。这不仅会影响人们的健康，还会影响他们的工作能力、预期寿命、经济生产力和社会福利。我们需要就我们目前做法的后果进行一次坦诚的全国性对话。”