印度37例“儿童新冠相关肝炎”回顾性研究：仅17%检出腺病毒

在COVID-19大流行期间，儿童群体感染后一度被认为影响较小。然而，也有一些令人担忧的的现象出现。例如，此前的2020年4月，英国最早报道了类似于不完全性川崎病(KD)或中毒性休克综合征的儿童疾病表现，随后，世界其他地区也有类似患儿的报道。

上述疾病最后被诊断为“儿童多系统炎症综合征”（MIS-C），且多为重症。来自印度邦德尔坎德医学院等团队的研究人员在一份预印本研究中则指出，除MIS-C之外，他们在临床上还发现了儿童SARS-CoV-2无症状感染后的另一种表现，即一种独特的肝炎形式，他们将其命名为 “儿童新冠相关肝炎”（COVID-19 Associated Hepatitis in Children，CAH-C）。值得注意的是，在该研究中报道的37例儿童新冠相关肝炎中，仅3例检测到腺病毒阳性。

值得一提的是，该预印本研究最早于2021年7月提交，随后有过多次更新。最近的一次更新版本提交于今年的5月9日。更新的内容之一包括，作者们对最新的国际事件，即不明原因儿童肝炎进行了讨论。从3月31日苏格兰首次报告5例患有不明原因重症肝炎儿童开始，截至目前，全球范围内已报告超过500例不明原因儿童急性肝炎病例。

印度的研究团队指出，肝损伤的影响尚无法用SARS-COV-2或腺病毒单独解释，在这些病例中，潜在的机制、协同因素的作用(如果有的话)以及各自的主要肝脏表型，可能与出现的关切变异株(包括德尔塔、奥密克戎或其他突变体)有关。

研究团队尤其强调，早期识别这些病例对于早期响应、资源分配和制定适当管理指南至关重要。他们这项研究即旨在正确识别此类病例，并找出其与SARS-CoV-2感染的时间关系。

这是一项回顾性以及后续观察性研究，研究团队回顾了其所在的印度中部一家三级医院在研究期间的所有SARS-CoV-2检测呈阳性的儿童。他们对CAH-C的定义为新冠感染儿童“突发肝炎、转氨酶升高、非阻塞性黄疸、缺乏明显的炎症反应，且没有证据表明其受其他已知原因导致急性肝炎或既往潜在肝病的，同时又没有出现多系统受累情况的”情况。

研究回顾的是2021年4月至2021年7月期间，也就是印度第二波COVID-19大规模暴发期间，这段时期印度重病儿童病例有所增加。在针对15873例筛查儿童中，475例（2.99）为COVID-19 RT-PCR阳性，男童303例，女童172例。这些儿童的年龄范围为4个月至14岁，平均年龄为9±3岁。

在这475例阳性患儿中，有肝炎特征且符合纳入标准的为47例。其中37例（男:女，23:14）表现为CAH-C，即仅有肝炎症状，其他炎症标志物未升高，支持治疗后恢复顺利。而剩下的10例（男:女，3:7）MIS-C型肝炎有长期疾病，多系统受累，需要进入重症监护室，死亡率为30%。这些儿童中的大多数属2-6岁年龄段。具体来看，CAH-C 病例出现典型的肝炎症状，包括恶心、呕吐、食欲不振、虚弱和不超过38 ºC的发烧。2 例有急性肝功能衰竭的迹象。5例超声检查提示门静脉周围和胆囊受累，1例伴有胆囊壁增厚。胸片检查均无明显发现。

35/37例CAH-C患者入院时SARS-CoV-2 RT PCR检测阴性，多数患者(29/37)转氨酶明显升高(高于正常上限ULN10倍)，中位数1326.2(范围70-5685)U/L)，血清胆红素中位数4.05(范围1.4-17.1)mg/dl，25/37例C反应蛋白(CRP)未升高(其余12/37为中度升高)，中位5.4(范围0.70-7.9)mg/L, IL-6中位数9.7(范围2.1-24.6.3)pg/ml。

不过，研究指出，尽管患者在入院时SARS-CoV-2 RT PCR检测阴性，但所有37例CAH-C患者（(100%)均感染过SARS-CoV-2，检测显示高滴度抗N蛋白抗体。

红线框为腺病毒PCR检测项结果

另外值得关注的是，在这项研究中，在17例检测腺病毒患儿中仅3例（17.6%）为阳性。而此前英国卫生安全局则提出了以腺病毒为第一位的致病假说。英国卫生安全局还表示，英国的疫情防控可能造成部分幼儿与常见病原体的接触减少，导致其免疫系统的发育不同于新冠疫情前的同龄儿童，于是患儿被腺病毒轻而易举地击倒了。

不过，腺病毒致病假说随后也受到了医生和病毒学家的广泛质疑。其中的两大疑点：第一，为何英国患儿肝脏的活检没有发现腺病毒的包涵体；第二，患儿的腺病毒载量为何如此低，病毒样本都不足以做腺病毒全基因组检测。

MIS-C肝炎病例则出现中度至重度症状，持续发热超过 38 ºC。1例儿童出现表皮坏死和中毒性休克，1例儿童患有脑炎，5 例儿童（50%）胸片出现肺炎。除持续发热外，还有结膜下出血、咳嗽、气短，并伴有腹痛、食欲不振、虚弱等肝炎特征。其中3人（30%）出现 ARDS 和多器官衰竭体征，主要表现为低血压，1 人出现脑炎，1 人出现急性肝衰竭体征。所有人都进入了重症监护病房。

在治疗上，37例CAH-C 病例在非重症监护病房给予持性治疗，包括止吐药、静脉输液、维生素、锌等，不需要任何给氧或类固醇。所有入院的 CAH-C 患者均在接受支持性治疗后出院，没有出现任何重大并发症，平均住院时间为 4（±1.0）天，并且在4 周的随访中保持平稳。无死亡病例报告。

10例MIS-C患者则按照ICMR推荐的儿童 COVID-19 方案进行治疗，接受重症监护和其他支持治疗，包括对有神经系统症状的儿童进行IVIG，全部进行类固醇治疗，3例机械通气给氧。在这10名儿童中，1名儿童出现麻痹性肠梗阻，经保守治疗后痊愈。但有3名（30%）最后死亡。平均住院天数为8(±1)天。在出院后4 周的随访中，其余儿童均康复。

研究团队在讨论环节指出，在这项研究中，儿童COVID-19 病例为无症状或出现轻度症状，但在 2-6 周突然出现CAH-C病例。然而，这可能只是冰山一角，因为这是此类案件的初步和早期报告。

他们指出，表面上看，CAH-C病例的结果与MIS-C并不相似，他们缺乏明显升高的炎症标志物或系统性紊乱。研究分析称，SARS-CoV-2 是一种有效的免疫刺激剂，在CAH-C病例中，通过分子模拟导致儿童的多克隆B细胞活化，并表现为短暂的自限性过程。而MIS-C则更为严重。 

不过，研究团队同时强调，现在就断言CAH-C是一种较轻的并发症还为时过早。他们还提出一点，我们需要留意生物假阳性(BFP)的关联，这可能在其他传染病病例中造成诊断难题，在这些疾病中，类似的发热性疾病，包括登革热、基孔肯雅热和肠道热等仍在一些国家流行。

研究提醒，上述两个问题都需要在更大的人群中以及在儿童疫苗试验期间进行进一步的详细研究。