对不明原因儿童肝炎上抗病毒药物？美国CDC交流会引发争议

目前全球不明原因儿童急性肝炎病例已报告至少460例这种病例，其中12例死亡，数十人需要肝移植。

大多数患儿早期出现胃肠道症状，随后发展为黄疸，在某些情况下还会出现急性肝功能衰竭。令科学家困惑的是，这些患儿中未发现甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。目前的数字可能只是冰山一角，因为许多国家刚开始加强对这种不明原因儿童急性肝炎病例的监测。

美国疾控中心（CDC）当地时间5月19日针对临床医生召开了一场题为“不明原因儿童急性肝炎腺病毒检测和临床建议”的电话/网络交流会。

虽然美国疾控中心进行了免责声明，但交流会的内容仍然引发了临床界和病毒学家的批评。主要的批评包括：继续大量讨论腺病毒感染作为不明原因儿童急性肝炎第一大原因，大篇幅介绍腺病毒，并给出腺病毒检测指导，但完全没有建议对可能的病例做血清的新冠抗体检测。同时，在无法确定是腺病毒导致急性肝炎的情况下，在病例分享时提到使用抗病毒药物西多福韦。

对健康人群来说，腺病毒腺自限性疾病，会导致呼吸道、肠胃或者结膜炎症。而严重到可以导致急性肝功能衰竭甚至死亡的情况，在免疫系统正常的人群中从未见到过。只有在在免疫力严重缺陷人群中，比如接受器官移植、化疗的人身上，腺病毒才可能导致肝衰竭。

瑞士日内瓦大学新发传染病中心负责人Isabella Eckerle质疑：患有急性肝炎的儿童肝活检中未检测到腺病毒。如果是腺病毒导致的，则肝脏应该有腺病毒相关的病理学体现。患儿的肝脏中复制的病毒应该随处可见：血浆、血清、活检中都有，而不是大部分患儿只在全血中能检测到。

事实上患儿的腺病毒Ct值都比较高，意味着病毒载量相对较低，这也就是为何只有部分患儿能够对腺病毒进行腺病毒基因片段检测，查出是腺病毒41型。而没有一例的病毒载量高到足以做腺病毒全基因组检测。

CDC研讨会上的第一位演讲者是美国阿拉巴马州公共卫生部门的传染病主管、流行病学家L. Amanda Ingram。他介绍了阿拉巴马州的12例不明原因儿童急性肝炎病例的情况。在教学环节，他的提问引发了质疑。

这名阿拉巴马州卫生官员出的题目是：以下哪种病毒是阿拉巴马州病例中未曾检出的？5个选项分别是：腺病毒、冠状病毒OC43、轮状病毒、新冠病毒、以上所有。答案是D，新冠病毒。

然而阿拉巴马州患儿只是入院时进行鼻咽拭子核酸检测阳性，在没有做血清学新冠抗体检测的情况下，不能排除之前已感染新冠病毒的可能性。对此美国加州内科医生、加州大学欧文分校博士、胃肠病学和肝病学家Farid Jalali表示，“这是美国CDC关于不明原因儿童急性肝炎的教学环节。这是告诉你：美国CDC内部存在严重的倾向性，他们是在拿重病儿童的生命开玩笑。”

事实上，国际权威学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上最新的文章便提出，不明原因儿童急性肝炎可能与之前感染新冠病毒后的超级抗原机制有关。

上述文章称，儿童感染新冠病毒可导致体内病毒库形成。具体来说是新冠病毒在儿童胃肠道中的持续存在可导致病毒蛋白在肠道上皮细胞中反复释放，从而引起免疫激活。这种反复的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介导的，该基序与葡萄球菌肠毒素B相似，能触发广泛和非特异性的T细胞激活。这种超抗原介导的免疫细胞激活已被认为是引起儿童多系统炎症综合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）机制。

所谓超级抗原（super antigen，SAg）是一类只需极低浓度（≤10的-9次M）即可激活大量的T细胞克隆、产生极强免疫应答的物质。超抗原与普通抗原相比，不需要常规的细胞内抗原提呈，无MHC限制性。

超级抗原按照活化细胞的不同，可分为T细胞超级抗原和B细胞超级抗原，又按照其来源不同分别将T、B细胞超级抗原分为内源性超（病毒型）抗原和外源性（细菌型）超抗原。

在此前的儿童多系统炎症综合征中也曾报道过急性肝炎，但未调查其他病毒的合并感染。研究者分析称，最近的不明原因儿童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患儿在肠道中出现了病毒库后又感染了腺病毒。

具体来说，如下图所示：腺病毒（AdV）增强新冠病毒超级抗原介导的严重急性肝炎的病理学示意图。

腺病毒（AdV）增强新冠病毒超级抗原介导的严重急性肝炎的病理学示意图。

在感染新冠病毒后，病毒库可能会随着时间的推移导致反复的超级抗原介导的免疫细胞激活，如多系统炎症综合征（MIS-C）。如果存在此类病毒库，并且儿童随后感染了腺病毒（AdV），这种超抗原介导的影响可能会更加明显，并可能导致免疫异常，如最近报告的急性重度肝炎，这就是为什么在这些病例中应该调查这种免疫病理学的证据。

然而，在CDC的分享会上并没有多少关于患儿血清新冠抗体调查的内容，也无从谈起探讨新冠感染后的超级抗原机制。伦敦玛丽女王大学流行病学家Deepti Gurdasani质疑称，“不得不说，看到最近 CDC 关于儿童暴发性肝炎的报告，我感到非常惊讶。 在腺病毒问题上讨论了这么多，顺便提到了新冠血清学调查（但尚未完成）。没有一次肝脏活检发现腺病毒，但儿童接受了抗病毒药物治疗。”

在CDC的分享会上，得克萨斯儿童医院助理教授Elizabeth A. Moulton提到了对部分美国患儿使用了抗病毒药物西多福韦。

可查资料显示，西多福韦为开环核苷酸类似物,是抗巨细胞病毒(CMV)新药。对其他疱疹病毒,如I型和II型单纯疱疹病毒(HSV-I、HSV-II)、水痘-带疹病毒(VZV)、E-B病毒、疱疹6型病毒(HHV-6)、腺病毒及人乳头瘤状病(HPV)有很强的活性。

“从我作为临床病毒学家的角度来看，有许多方面反对腺病毒导致急性肝炎的原因。”Eckerle说，这对治疗具有重要意义。为什么？这意味着到底应该用抗病毒疗法还是免疫抑制疗法（例如皮质醇），这两种疗法会对患者的临床结局带来截然不同的影响。

如果是考虑到新冠病毒超级抗原，则应该采用激素类的免疫抑制疗法。事实上，儿科胃肠病学、肝病学期刊《JPGN REPORTS》最新的5月刊报道了一例罕见的健康女童感染新冠后症状轻微但随后出现急性肝衰竭的病例。美国辛辛那提儿童医院医学中心、辛辛那提大学医学院的医生就是采用静脉注射甲基泼尼松龙从而避免肝移植的。

Gurdasani表示，即使退一步说，假设腺病毒在这里发挥了作用，考虑到肝脏中没有腺病毒，这不是更有可能仍然是感染后的炎症反应吗？治疗不应该针对这个吗（采用免疫抑制）？

“如果美国CDC不想在这些情况下向我们提供患儿血清学SARS-CoV-2抗体数据，那也行，”Jalali说，“但是请停止宣传‘腺病毒肝炎’+西多福韦作为治疗的错误假设。 这是渎职。”