郑宸｜我们为何仍未攻克阿尔茨海默病？

文 _ 郑宸（复旦大学药学院）

“每个人都认识一些癌症康复者，但没有人认识一个阿尔茨海默病的康复者。”加州大学洛杉矶分校教授戴尔 · E. 布来得森（Dale E. Bredesen）在《终结阿尔茨海默病》一书中如是写道。不同于癌症、心血管疾病等夺人性命但又尚存生机的病症，阿尔茨海默病是一种蚕食心智的绝症，患者一旦确诊便开始了一段“漫长的告别”：渐渐地与他人生疏，与外界隔绝，最终在自我意识的沦丧中与世长辞。

终结阿尔茨海默病
戴尔 · E. 布来得森
湖南科学技术出版社 2018

目前，全球约有3000万至3500万人罹患阿尔茨海默病。[1]我国有近1000万名患者，其造成的经济负担占国内生产总值（GDP）的1.47%，而随着人口老龄化的加剧，全球的阿尔茨海默病患者人数预计将在2050年激增至1.52亿，我国也将面临4000万患者的医疗照护难题。[2,3]

自1906年德国医生阿洛伊斯 · 阿尔茨海默（Alois Alzheimer）报告第一起表现为进行性遗忘症状的病例以来，科学与技术上长足的进步已经让人类能够探索广袤的太空，可面对颅骨中小小的“三磅宇宙”，我们依旧束手无策。就阿尔茨海默病而言，无论是在临床诊疗、病因探究，还是在新药研发方面，都充斥着不少困难。2021年4月28日发布的首份《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》指出，“公众认知程度低、患者就诊率低、缺少创新且有效根治手段等，是我国阿尔茨海默病诊疗过程的基本现状”。

目前，阿尔茨海默病的临床诊断大多使用量表评估，辅以脑影像与生物标志物水平进行判断。然而，由于患者的行为表现不稳定、磁共振成像的结果不直观、正电子成像费用高昂、生物标志物检测技术尚不成熟，以及其他如路易体痴呆和血管性痴呆等疾病混杂等诸多难点，使得阿尔茨海默病的诊断并非易事。国际阿尔茨海默病协会发布的《2021年世界阿尔茨海默病报告》指出，全球有四分之三的失智症患者尚未获得诊断，而哪怕获得了医生的诊断，对死后的患者进行尸检的结果也表明其误诊率高达30%。在我国，高达93.98%的病人尚未得到临床诊断，剩下约6%的确诊患者中，仅36.79%在一次就医后就被成功确诊，在第二次和第三次就医之后才获诊断的比例分别为30.03%和22.15%。[4] 

大众对阿尔茨海默病认知的匮乏以及大范围的污名化更为上述境况雪上加霜。绝大多数人认为，老年人记忆下降是自然衰老的过程，没必要主动就诊。这一观念使得仅有一成患者通过体检或认知筛查获得诊断，其他大部分患者则因此错失了在轻度认知障碍阶段延缓病情发展的宝贵时间。在我国，“老年痴呆”是阿尔茨海默病更广为人知的名字，“老年”与“痴呆”相结合，立马就在人们心中刻画出一个疯癫老人的形象，而非洲等其他地区更是借助超自然概念，即 “上帝或祖先的诅咒，魔鬼的诅咒”，助长了疾病的污名化。来自社会的压力和自我的羞耻感，使得患者及其家庭往往会隐瞒病情，延误诊治。

图源：Unsplash ©Josh Appel

成功确诊并不意味着治疗过程将会是一片坦途，相反，我们能做的依然十分有限。现有的方法只能通过药物阻止病程进展，但由于价格昂贵、疗效不佳和副作用多等原因，只有六成患者仍在坚持服药，其余患者中有一半曾服药但已停用，另一半则从未服药。[4]诊断与治疗上的窘境令人咂舌，但从根本上讲，还是因为人们并未弄清阿尔茨海默病的发病原因。

早在对第一位阿尔茨海默病患者的尸检中，医生们便观察到了两处明显的病理变化：其大脑神经元之间遍布着大量深色的斑块以及因部分死亡神经元纠缠在一起而形成的纤维缠结。在后来的研究中，前者被命名为β淀粉样蛋白，沉积在神经元周围如同四处堆放的垃圾；后者被称作过度磷酸化的tau蛋白，通过破坏细胞中的运输管道而产生毒性。因此，科学家很自然地提出了两种病因假说—β淀粉样蛋白假说与tau蛋白假说，并将它们视作阿尔茨海默病的元凶。

图源：Unsplash ©Robina Weermeijer

一切似乎如此明了，但就在人们基于上述假说开发清除两种“病根”的药物时，临床研究却发现，哪怕蛋白斑块和缠结纤维大大减少，患者的认知功能依然没有得到改善。更有甚者通过针对健康人群的研究表明，一些健康老年人在进行脑影像检查时，也被发现有大量斑块，甚至出现神经元死亡、海马体受损和脑萎缩的现象，但他们的认知功能正常，量表得分也与他人无异。β淀粉样蛋白和tau 蛋白与阿尔茨海默病发病之间的“鸡与蛋之争”由此展开。

除了最经典的这两种假说，学界也在不懈地针对阿尔茨海默病的发病机理，提出胆碱能损伤假说、基因突变假说、炎症反应假说、钙平衡失调假说、氧化应激假说、脑肠轴假说、病毒假说、血脑屏障损伤假说……各种假说看似五花八门，但它们既难以在理论上全面解释疾病相关的各种现象，也难以在临床试验中被一一验证。

为了弄清病因，科学家的做法是先在动物身上造出阿尔茨海默病的模型，再在此基础上开展后续研究。在体外实验中，实验人员会在不同的条件下处理一皿一皿的神经细胞，试图探索在什么样的条件下，对细胞造成的损伤才能和患者体内发生的相同。某些方法可能在细胞水平“所向披靡”—促使神经元表达出与β淀粉样蛋白或tau蛋白相关的蛋白质，甚至造成部分神经元死亡。

可是，组成单一的细胞与几十亿到上百亿神经元构成的大脑相比，还是过于简单。同样的方法照搬到活体研究中，要么过于温和而不能造成损伤，要么过于严重而直接导致动物死亡。哪怕刚刚好诱导出了损伤，由于动物和人在大脑的复杂度上依旧相差若干数量级，其简单的行为模式与语言能力的缺失，也让人难以确定它们是否表现出了与人类患者相同的认知损伤。再加上使用非人灵长类动物将产生的高昂成本，学术研究在造成疾病这一关就被卡得死死的，下游的新药研发也就难上加难了。

在抗阿尔茨海默病药物研发的竞赛中，各大药企已累计投入超过6000亿美元，瞄准过1000多种分子，约300款药物曾成功杀入临床试验阶段，但仅有7款药物获得美国食品药品监督管理局（FDA） 批准上市。[5, 6]然而上市远非终点，在大海捞针般挑选出来的7款药物中，他克林由于副作用过大，于2012年在美国退市；曾被视作行业希望的单抗药物aducanumab在2021年6月7日获批之前便饱受争议，上市后又由于费用高昂、脑水肿等严重副反应频发，不仅销售惨淡迫使公司降价50%，更被欧洲药品管理拒绝在欧洲上市；我国自主研发的新药甘露特钠虽已进入医保目录，但因其作用机制不甚明了，疗效存疑，也处于极大争议之中。

本文选自《信睿周报》第69期

现行的新药研发范式多以靶点为核心。靶点是调控疾病的关键，理论上，只要药物能够作用于靶点，就能改善病情。在过去几十年的抗阿尔茨海默病药物的研发中，业界主要关注患者脑中的β淀粉样蛋白斑块。虽然在临床研究中，一系列单抗药物确实减少了被试者脑中的β淀粉样蛋白，但对于认知表现的改善却极为有限。这些药物之所以无效，可能因为β淀粉样蛋白本身就是一个错误的靶点， 或者这些药物没有参与正确的生理病理机制，又或者药物的干预错过了正确的疾病阶段。

即使靶点明确，开发能够减缓认知功能衰退的新药也非易事。在人的大脑之中，血液和脑组织之间存在着一层致密的血脑屏障，正常情况下，它就像守护大脑的卫兵，严格控制着进出脑组织的物质， 只放行对大脑有益的营养物质，而将有毒分子挡在门外。在药物研发中，绝大部分药物小分子和几乎所有大分子在经吸收到达血脑屏障时，卫兵们总会将它们判定为“异己”并拒之门外。如果抵达不了作用部位，哪怕是再有效的药物，想要发挥药效也是无稽之谈。

由于牵涉复杂的认知功能，要在临床试验中对药物的有效性进行评价也十分困难。认知量表评分一直是临床研究中评价认知水平的金标准，也是在抗阿尔茨海默病的新药研发阶段最常用的工具之一。然而，不同的评估标准、实验程序和打分人员的差异通常会显著影响实验结果。在临床试验中，过强的安慰剂效应也使得药物治疗组和仅服用不含药物的安慰剂组之间的疗效难分伯仲，因而难以排除心理因素对病症的改善作用。将血浆或脑脊液中的多种β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白用作临床评价的生物标志物是当前研究的大趋势，但学术研究的对象难免过于单一，没有在实际临床上会出现的各种基础疾病的干扰，再加上脑脊液取样所需的腰椎穿刺的劝退效果和尚未普及的检测技术，生物标志物的应用大多也仅限于研究。

更为实际的问题在于，由于阿尔茨海默病发展缓慢、病程较长，直接导致了临床试验周期过长和成本极高的研发痛点。大多数药物从在实验室被发现起，经历临床前研究与I、II、III期临床试验，到最终走向临床上市，平均需要十几年的时间和十多亿美元以及相应人力的投入。而阿尔茨海默病的相关药物研发仅III期实验就可长达十年，哪怕获得药监机构的加速审批，aducanumab从渤健/卫材接手到上市也花了14年，国产药物甘露特钠更是在1997年便展开临床前研究，历经22年才终获上市。超长的研发时间使得成本也随之攀升，在solanezumab一款药物的研发上，礼来公司至今已开启过8项III期临床试验，投入超过30亿美元的研发经费，然而其上市前景依旧不容乐观。

数百亿美金的市场固然诱人，但诸多技术难点、超长的周期与超高的成本使得抗阿尔茨海默病的新药研发注定只能是大药企的游戏。即使资本到位，99.6%的候选药物也都以失败告终。[5]

虽然无论是在临床诊断、病因研究还是在新药研发上，想要攻克阿尔茨海默病都充满了挑战，但技术上日新月异的变革、学术上推陈出新的研究和工业界百折不挠的尝试，都使我们可以对整个领域的发展持乐观态度。

在诊断技术上，机器学习与深度学习等人工智能技术的引入，让影像学检查在临床诊断中起到越来越重要的作用，通过在人脑磁共振成像的基础上辅以相关算法，科学家已经开发出了准确率超99%的诊断模型；有关生物标志物的研究也不胜枚举，随着神经丝轻链蛋白和其他数十种新标志物的发现，以及对β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白等各种亚型的检测技术不断成熟，我们离“滴血验病”也越来越近。

在机制研究中，由瑞典、加拿大、美国和韩国多个研究中心基于“迄今为止世界上规模最大、最多样化的人群”的研究通过正电子成像技术，根据磷酸化tau蛋白的分布特点，将患者细分为四种亚型，为后续更加精细的研究打下了基础；在动物实验方面，清华大学鲁白教授的团队，通过基因编辑技术在大鼠中成功构建出了在病理和行为学上都能很好地模拟人类阿尔茨海默病的疾病模型；还有发展得如火如荼的大脑类器官、光遗传和双光子成像等技术，也都在为机制的探索添砖加瓦。 

更重要的是，在药物发现领域不断有新的研究与方向涌入人们的视野。在针对传统靶点的研发中，仅单抗药就有十几种目前正处于临床研究之中，其中抗tau蛋白药物有四款处于临床II期试验，抗β淀粉样蛋白药物有6款已完成或正处于临床III期试验，lecanemab、donanemab和gantenerumab更是已经获得FDA突破性疗法的认证。针对新靶点的研究更是层出不穷。阿尔茨海默病药物发现基金会发布的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》指出，基于人们对衰老和阿尔茨海默病发病机理更深入的了解，现有研发管线已经不再专注于传统靶点，而是针对多样的创新靶点。目前临床开发阶段的118项疗法中，高达77%的候选疗法针对非传统靶点进行开发，包括神经保护、抗炎作用和线粒体调控等。能清除β淀粉样蛋白和tau蛋白沉积的首款人体疫苗也即将投入临床试验，进行疗效验证。

图源：Unsplash ©Towfiqu barbhuiya

除了从头开始研发新药，科学家们有时也会将目光转向已经上市多年的药物，试图从中发现能够改善阿尔茨海默病的药物。在受关注度最高的一项研究中，美国克利夫兰医学中心的学者通过分析数百万人的保险理赔数据发现，相较于其他受保人，开过“伟哥”处方的群体在6年后被确诊为阿尔茨海默病的风险降低了69%。其他还有便秘药普芦卡必利、利尿药布美他尼和抗高血压药帕吉林等安全性已经过临床验证的药物，它们或与阿尔兹海默病的发病降低有关，或能改善认知功能，抑或能减轻疾病相关的其他症状。

在非药物治疗研究中，香港科技大学领衔开发出的新型全脑基因编辑技术，仅通过静脉注射给药便可实现高效的全脑基因编辑，“实现了非入侵性的、长期且高效的、全脑范围的对家族性阿尔茨海默病的精准治疗手段”。其他诸如纯氧治疗、γ波无创电刺激和γ频率神经调节等方面的研究，也是捷报频传。

根据世界卫生组织发布的报告，过去20年中，由阿尔茨海默病和其他形式的痴呆导致的死亡已跻身“十大死亡原因”之列。[7]“痴呆症不仅剥夺了数百万人的记忆、独立性和尊严，也夺走了我们所熟悉的亲人”，世卫组织总干事谭德塞博士如此表示。

的确，阿尔茨海默病导致的认知下降在不少人看来等同于一场“慢性死亡”，其诊疗目前还存在着极大的挑战。但随着科技部在2021年9月16日发布关于我国“脑科学与类脑研究”重大项目申报指南的通知，以“认识脑”为核心、“保护脑”和“模拟脑”为目的的中国脑计划已正式拉开帷幕，其总体规模超百亿，首年国拨经费31.48亿元。相信在国家政策的大力支持、科学技术的飞速进步与各界人才的不断创新中，人类离攻破阿尔茨海默病的那一天将越来越近。 

[1] WHO. Dementia[Z/OL]. [2021-09-02]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia.

[2] JIA L F, et al. Prevalence, Risk Factors, and Management of Dementia and Mild Cognitive Impairment in Adults Aged 60 Years or Older in China: A Cross-Sectional Study[J]. The Lancet Public Health, 2020, 12(5): e661-e671.

[3] 上海医学创新发展基金会. 完善阿尔茨海默病防控体系的政策建议[Z], 2021.

[4] 中国老年保健协会阿尔茨海默病分会. 中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告(2020)公众版[R/OL]. (2021-04-29) [2022-01-21]. https://www.adc.org.cn/index.php/book/chinaadzlxzbg2020/chinaadzlxzbg2020-381.html.

[5] CUMMINGS J L, MORSTORF T, ZHONG K. Alzheimer's Disease Drug-Development Pipeline: Few Candidates, Frequent Failures[J]. Alzheimer's Research & Therapy, 2014, 6: 37.

[6] PhRMA. Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping Stones[R/OL]. (2018-09-12) [2022-01-21].https://phrma.org/resource-center/Topics/Research-and-Development/Alzheimer-s-Medicines-Setbacks-and-Stepping-Stones.

[7] WHO. 2019 Global Health Estimates[R/OL]. (2020-12-09) [2022-01-21]. https://www.who.int/data/global-health-estimates.

（原载于《信睿周报》第69期，题图来自网络）