BA.2.12.1解析｜超强免疫逃脱：刺突变异重拾德尔塔“手艺”

奥密克戎子变体BA.2.12.1正在美国崛起。就在2个月前，美国刚刚经历了奥密克戎BA.1/2“疫情海啸”。外界预测，新近的大量感染带来的人群高抗体水平会让美国疫情稍作停息，但没想到新的一轮来得如此迅猛。

约翰斯·霍普金斯大学最新公布的数据显示，当地时间5月18日美国新增新冠确诊病例突破二十多万大关，达到20.8万例，远超一周前的约9万例单日均值，已接近美国德尔塔浪潮高峰时的水平。当日美国新增死亡943例，也远高于之前一个月日均死亡300左右，上涨了近3倍。

BA.2.12.1在海外掀起波澜的同时，也已悄然输入国内。5月16日，《中疾控周报》（CDC Weekly）披露了我国首例BA.2.12.1境外输入病例：4月23日，非洲肯尼亚起飞的国际航班KQ880抵达广州，所有旅客均被转移至隔离酒店进行14天常规医学观察和常规核酸检测。4月27日，该航班一名27岁中国男子核酸检测阳性，基因测序确定为奥密克戎子变体BA.2.12.1。

为何BA.2.12.1能够在美国重燃疫情，快速替代BA.2，甚至被认为可能影响全球疫情走势？众多研究指出BA.2.12.1刺突蛋白上埋藏着重要线索：L452Q突变。

L452位点是奥密克戎BA.1、BA.2子变体所没有、而德尔塔变异株所拥有的刺突蛋白突变位点。这意味着奥密克戎变异株在强大的正向选择压力下，在刺突蛋白基因上出现了与德尔塔毒株的趋同进化。

刺突蛋白上的变异之所以尤其值得关注，因为刺突蛋白在新冠病毒进入人类细胞中起到了关键作用：刺突蛋白能结合人类细胞的ACE2受体，跨过细胞膜侵入，是打开细胞大门的“钥匙”，也是mRNA疫苗和抗体药物设计的主要靶标。

BA.2.12.1具有强大的免疫逃逸能力。美国俄亥俄大学最新的研究显示，用BA.1、BA.2感染后康复人群的血清和接种2针或3针mRNA疫苗人群血清中的中和抗体做测试，发现相比奥密克戎传播最广的子变体BA.1、BA.2， BA.2.12.1具有更强的抗性。

除了免疫逃逸能力外，研究显示BA.2.12.1的刺突蛋白还具有更强的传染性、处理能力和细胞融合。

刺突蛋白上的L452Q突变

根据进化树分析，BA.2.12.1的出现时间应该是2021年末到2022年初，出现地点大概率是美国，截至4月全球上传的BA.2.12.1序列97%来自美国。

BA.2.12.1的刺突蛋白结构图。

要理解BA.2.12.1出现L452Q意味着什么，首先得了解刺突蛋白。

刺突蛋白，是新冠病毒与人体细胞受体结合并进入宿主细胞的重要结构。由于刺突蛋白也是中和抗体和T细胞针对的对象，因此刺突蛋白受到的正向选择压力格外大，变异频繁。

刺突蛋白共有1273个氨基酸位点，由相对中间的681位点将其分为S1和S2两个亚基。S1亚基由N端结构域和受体结构域(receptor-binding domain, RBD)构成，S2亚基由融合肽(FP)、内部融合肽(IFP)及两个七肽重复区组成。

新冠病毒颗粒通过刺突蛋白的S1亚基RBD结构域与ACE2受体结合后锚定在人体细胞上。细胞上的跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane protease serine 2，TMPRSS2)能够激活新冠病毒入侵细胞。在TMPRSS2作用下S1亚基被切割，暴露出S2亚基中的FP，启动膜融合并进一步将病毒释放到宿主细胞中。随后病毒ssRNA附着在核糖体上进行复制和蛋白的翻译并进一步的加工包装成新的病毒，在释放后造成感染的扩散与宿主细胞的损伤并激活免疫系统。

考虑到受体结构域（RBD，319至537之间）是刺突蛋白与ACE2受体结合的区域，这部分的突变可能影响免疫逃逸能力和受体亲和能力，因此这部分的突变格外受到病毒学家的关注。452位点便位于受体结构域（RBD）。

如果说452指的是刺突蛋白的位置，那么两个字母L和Q指的是相应的氨基酸。蛋白质由20种氨基酸构成，其中L指的是突变前的氨基酸是亮氨酸，R代表了突变后的氨基酸类型是谷氨酰胺。L452Q的完整意思就是刺突蛋白位点452的亮氨酸突变成了谷氨酰胺。

奥密克戎席卷全球的浪潮可分为两部分：BA.1主导前期，之后BA.2迅速取代前者。病毒学家Stegger等人的研究发现BA.2能够重新感染新近从BA.1感染中康复的患者，因为BA.2拥有几个关键突变，使其有别于BA.1谱系，包括T191、L24S、A25/27、V213G、T376A和R408S。而这些关键突变使得全球新冠感染者飙升。

而近期，BA.2谱系下BA.2.12.1则正在续写BA.2取代BA.1的剧本。BA.2.12.1是Pango命名法下的名称。Pango命名前面的英文字母代表属于某一个支系，后面的点和数字代表来源于前面支系的第几个子代分支。BA.2.12.1意味着其为奥密克戎谱系第2分支下的第12个子分支下的第1个孙分支。

免疫逃逸能力

BA.2.12.1相比其祖先BA.2的最大不同在于L452Q突变。值得注意的是，L452位点的突变是上一个被世卫组织定义为“关切变异株（VOC）”德尔塔变异株所拥有，而奥密克戎BA.1、BA.2所不具备的。

北大谢晓亮团队的研究显示，BA.2.12.1相对于BA.1具有更强的受体亲和力。与BA.2相比，BA.2.12.1对已接种三针疫苗的受试者血清表现出了更强的中和抗体逃逸能力。

谢晓亮团队还筛选出了共1640种受体结构域中和抗体，其中614种是从BA.1康复者血清中分离的抗体。研究者测试了它们针对奥密克戎各变异株的中和能力。

论文表示，疫苗接种+BA.1感染史主要激活原始株诱导的体液免疫记忆，并主要产生对原始株和BA.1有交叉免疫保护的中和抗体。这些具有交叉免疫保护的中和抗体很容易被刺突蛋白L452位点的突变所逃逸，比如拥有L452Q 突变的BA.2.12.1，以及拥有L452M突变的BA.2.13和拥有L452R突变的BA.4/BA.5等。

这也解释了L452位点的突变在奥密克戎各亚谱系子变体中频繁出现，其实为了应对BA.1感染康复者的免疫压力。

俄亥俄大学团队的研究则选取了接种过2剂、3剂mRNA疫苗的医护工作者的血清，测试了BA.2.12.1与BA.1和BA2病毒的免疫逃逸能力，结果发现BA.2.12.1具有更强的中和抗体抗性，逃逸能力更强。

具体来说，接种2剂疫苗的医护工作者血清对BA.1、BA.2的中和抗体滴度相比原始毒株下降了20倍，而对BA.2.12.1的中和抗体滴度相比原始毒株更是下降了36倍。

接种3剂疫苗的医护工作者血清对BA.2的中和抗体滴度相比原始毒株下降了2.9倍，而对BA.2.12.1的中和抗体滴度相比原始毒株更是下降了3.7倍。

更强的免疫逃逸能力，意味着接种了疫苗或者之前感染了奥密克戎BA.1、BA.2毒株之后，仍有可能再次被BA.2.12.1感染。

美国CDC称，美国一些早期证据表明BA.2.12.1比BA.1/BA.2有着更强的免疫逃逸能力和更快的传播速度。奥密克戎被认为是迄今为止最具传染性的新冠变异毒株，BA.2.12.1是BA.2变异毒株的下一代。BA.2传播力至少比BA.1高30%。据CNN报道，BA.2.12.1的传播力估计比其前身BA.2还要高23%至27%。

根据美国疾控中心CDC最新的监测数据，BA.2.12.1变异株已经占据了纽约州、新泽西州近七成的比例。而在全美，BA.2.12.1变异株也已经占据了42.6%的比例，这较一周前的36.5%飙升了16.7%。

不过，目前还没有证据表明BA.2.12.1会导致比原始奥密克戎毒株其各种子变异体更为严重的症状。