Nature子刊：上海大学魏滨团队等发现脑膜淋巴管是病毒感染大脑并传播的重要通道

传统观点认为，因为大脑具有血脑屏障的特殊结构，所以该结构限制了生物大分子、化学小分子以及各种免疫细胞在大脑和血液循环之间的穿梭交流，由此大脑被认为是免疫豁免的器官。但是近期国际前沿研究结果已经证实小鼠和人类大脑的硬脑膜中存在淋巴管，硬脑膜淋巴管（MLV）能够将脑脊液成分和免疫细胞从中枢神经系统（CNS）传入外周颈部淋巴结中，从而建立起 CNS 与外周免疫系统的直接联系。此外，国际上相关研究也发现 MLV 影响多种 CNS 相关疾病，如阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化症和脑胶质瘤等的进程。但是，还不清楚入侵 CNS 的多种病原是否借助 MLV 系统在大脑和外周器官间传播与扩散。此外，由于病毒感染 CNS 通常在颅内造成急性损伤并伴有弥漫性炎症过程，但是目前学术界还不清楚 MLV 在嗜神经病原感染引起的神经炎症和神经损伤中是否发挥了相关作用。

2022年5月6日，上海大学魏滨教授团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳研究员团队合作，在 Nature 子刊 Nature Neuroscience 上发表了题为：Meningeal lymphatic vessels mediate neurotropic viral drainage from the central nervous system 的研究论文。

该项研究综合运用 3D 组织成像、组织透明化、双光子荧光显微镜、量子点标记、光动力学等手段，在国际上首次发现了大脑脑膜淋巴管（MLV）是多种嗜神经病毒颗粒突破大脑-外周屏障向外周淋巴结传播的重要通道，并且发现病毒能够感染组成 MLV 的淋巴管内皮细胞，进而破坏了 MLV 的引流功能。

该项研究也开创性地揭示了 MLV 在嗜神经病毒感染造成的中枢神经系统（CNS）损伤过程中的重要作用，这些研究成果也对多种急慢性神经损伤的新型靶向治疗提供了新思路。

为了研究MLV在病毒感染中的变化，研究团队利用了多种嗜神经病毒如狂犬病毒（RABV）、寨卡病毒（ZIKV）、Ｉ型单纯疱疹病毒（HSV-1）、日本乙型脑炎病毒（JEV）和滤泡性口炎病毒（VSV）分别感染小鼠大脑，发现病毒感染大脑可以诱发 MLV 的增生。通过小鼠头骨透明化及 3D 成像技术进一步证实了这一发现。

更重要的是，研究团队利用荧光标记的病毒（VSV-GFP）注射到小鼠的小脑延髓池（联通第四脑室，内有脑脊液）中，发现病毒能够感染 MLV 的淋巴内皮细胞（anti-LYVE-1标记，如下图左），并通过 MLV 从 CNS 传播到外周淋巴结。研究人员将病毒直接注射到小鼠脑部，采集颈部淋巴结，制备组织研磨液，接种到健康乳鼠的脑部，发现引流到颈部淋巴结内的病毒能在乳鼠脑内增殖并导致乳鼠的死亡。这些结果首次揭示了 MLV 是脑内病毒颗粒向外周淋巴结传播的一条重要通道（下图右：大脑病毒经MLV传播到颈部淋巴结模式图）。

此外，研究团队将荧光标记蛋白 OVA-647 注射到小鼠小脑延髓池，运用活体成像技术检测下排至颈部淋巴结的含量，发现病毒感染小鼠颈部淋巴结 OVA-647 的含量明显少于健康对照，提示了病毒感染 CNS，虽然促进 MLV 扩张，但破坏了 MLV 向外周排出生物大分子的能力。

为了进一步探索 MLV 在嗜神经病毒感染中的作用，研究团队将小鼠颈部淋巴管结扎或者通过光动力技术破坏 MLV，再进行病毒感染，发现病毒感染引起的小鼠死亡率和脑内病毒载量都明显增加。通过注射重组 VEGF-C 诱导 MLV 重建，则显著降低了病毒感染小鼠的死亡率以及脑内病毒载量。

综上所述，这些研究开创性揭示了病毒可以利用脑膜淋巴管突破大脑与外周屏障进行传播。促进脑膜淋巴管增生的手段可能为治疗病毒感染中枢神经系统提供新策略。

上海大学医学院博士生李小静和博士后齐琳琳是本文的共同第一作者，上海大学魏滨教授和中科院分子细胞科学卓越创新中心的王红艳研究员是本文的共同通讯作者。该研究还得到了华中农业大学曹胜波教授、赵凌教授、叶静教授、英国帝国理工学院Daniel M.Altmann教授、北京大学杨竞教授等的多个团队的合作，中科院武汉病毒所动物中心和中心实验室等平台的支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-022-01063-z

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