赴美国申请认证20年，那些关于天士力复方丹参滴丸的红与黑

近日，中国工程院院士李连达再次撰文炮轰天士力医药集团的拳头产品复方丹参滴丸，让围绕这一药品的诸多争议再次进入公众视线。

9月14日，中国工程院院士李连达发表文章称，天士力主营产品复方丹参滴丸在美国三期临床惨遭失败，其原因在于药品安全性有效性不符合注册要求，药品本身疗效不佳。

随后的9月19日，天士力集团在报刊上刊登了整版说明，称复方丹参滴丸三期临床研究顺利，李连达院士发表上述文章是出于个人恩怨。

复方丹参滴丸是一款治疗冠心病、心绞痛的中成药，自1996年该药品开始申报美国食品药品管理局（FDA）的临床研究与试验工作，目前已经完成了国际多中心Ⅲ期临床试验，进入了数据分析阶段。

自20年前赴美国申请认证以来，复方丹参滴丸在国内被作为“中药国际化的标杆”，在国内也连续13年问鼎中成药单品年销量冠军。不过，围绕该药品的争议却一直不断，从“FDA申报造假”、“临床数据不公开”再到近来的“试验失败”、“药效不佳”。

三期临床试验失败？

9月14日，李连达在科学网的个人博客上发表了名为《丹参滴丸III期临床惨遭失败，损失惨重，教训惨痛！》的文章。

文章称，“临床试验设计，观测指标，疗效评价标准，数据统计等方面有缺欠，甚至弄虚作假，实验结果不准确，不真实，不可信。常使有些药物的Ⅲ期临床试验以失败告终。”

李连达文章中所指三期临床试验失败的结论依据，来自于复方丹参滴丸三期临床给药后4周平板试验无效。

根据8月31日天士力公布的《复方丹参滴丸美国FDA新药申报可行性会议情况的公告》（以下简称《可行性会议公告》），复方丹参滴丸平板实验第四周的点对点比较结果统计学临界显著，临床试验实际统计结果p值为0.06，未达到Ⅲ期临床方案中规定的在第四周首要观察终点时间统计学显著的要求，即p<0.05。

美国FDA新药申报需两个临床试验同时满足p<0.05，由于第四周的统计结果未能达标，FDA要求天士力再次验证六周统计显著的临床试验，用于满足新药申请。

《可行性会议公告》指出，第六周的临床试验实际统计结果p值为0.02，且运动时间提高的趋势和速率的临床意义显著。

天士力在澄清公告中指出，FDA肯定了T89-07-CAESA临床试验价值，肯定了试验药物的安全性、有效性、质量可控性，完善试验和申报工作还在进行中。公司在已完成的Ⅲ期临床试验的基础上，增补一个六周统计显著的验证性试验，用于满足美国FDA新药申请的要求。

天士力还强调，李连达却故意歪曲事实，声称“丹参滴丸三期临床惨遭失败”、“药物无效”，这明显属于颠倒是非、恶意诽谤。

一位从事中药研究的行业人士向澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者指出，天士力的两次临床试验一次有显著意义，而一次未能达到要求。由于二期临床试验第四周的点对点比较结果统计学意义显著（p<0.05），所以三期临床方案设定了第四周为首要观察终点时间。而未能达到要求的数据恰好又发生在第四周。

“但这不足以做出T89三期临床失败的结论。”上述行业人士表示，“FDA要求天士力增补六周的验证性试验。说明FDA一定程度上肯定了天士力之前的试验结果。如果FDA认为天士力前期的试验毫无价值，就不会、也没有必要做出这样的要求。”

一位中药企业的负责人向澎湃新闻记者表示，不能因为天士力的一次试验中的失败，就出现大量抨击中药的声音，希望外界对天士力20多年来投入的财力、人力、物力给予应有的肯定。

上述负责人表示，FDA此前新药评价体系更多地适用于化学药，中药参与FDA的新药审批本身就存在很大难度，“譬如说，他们会要求你一一说明中成药中每一个成分的作用机制和效果，像分析化学药那样拆解每一个成分，但事实上中药的作用机制很复杂，尤其是复方中药，很难将每一味药独立作用的情况做出说明。中国的企业敢于拿中成药去做申报，精神可嘉。”

李连达与天士力的“恩怨”

这已不是李连达第一次公开唱衰复方丹参滴丸。

早在2009年，李连达在接受媒体采访时就曾对天士力复方丹参滴丸提出了质疑。他指出，天士力复方丹参滴丸的不良反应率偏高，达到3.1%，且未作长期毒性试验等。

天士力方面认为，李连达公开做出对天士力不利的言论存在“转移视线”的嫌疑。因为，当年举报李连达论文造假的人是医学博士祝国光，他当时是天士力的高级顾问。而李连达开始质疑天士力的复方丹参滴丸是在被祝举报之后，即其深陷论文造假风波之时。

天士力还指出，李连达炮轰天士力的另一层原因，是为竞争对手的产品站台。在当年的报道中，时任天士力总经理的李文对媒体直言，李连达除院士身份外，还是竞争对手、国内最大的复方丹参片生产企业的首席科学家，其认为李连达代表的是复方丹参片的利益，并默认所指竞争对手为广药集团旗下企业。

2011年，天士力集团将李连达告上法庭。2013年12月，天津市第一中级人民法院判决天士力集团胜诉，李连达不服提起上诉；2014年9月，天津市高级人民法院作出终审判决，维持原判。

争议不断的复方丹参滴丸

有意思的是，在李连达与天士力的这桩无头公案背后，祝国光曾经在天士力阵营中扮演过重要的角色。但没想到多年之后，祝国光成为李连达之后，又一个站出来公开指责复方丹参滴丸的人。

2016年12月，祝国光撰写文章《天士力公司在美国临床试验上的骗局》，直指天士力在FDA申报新药的过程中造假，利用国内外信息的不对称，通过虚假宣传做大销售，在股市上大肆圈钱。

祝国光质疑的关键点是，天士力在中国境内宣传复方丹参滴丸在美国FDA申请，但真正在美国申请的药是丹通尼克胶囊（Dantonic）。他从制造工艺、性能如进口后崩解，吸收，有效作用时间，高峰期以及作用方式等药学角度看分析了两种药的区别，认为这是两种不同的药。

“从药学上看，丹通尼克胶囊和复方丹参滴丸是完全不同的药。有人说复方丹参滴丸里面有丹参、三七，而丹通尼克胶囊也有这二种成分，所以说丹通尼克胶囊就是复方丹参滴丸。那么我们不禁要问，复方丹参片里面也有丹参，三七，而且也有冰片，你们为什么不说丹通尼克胶囊就是复方丹参片呢?” 祝国光在文章中写道。

对此，天士力的解释是，改变剂型是出于 “西方患者的用药习惯以及开展临床研究的盲法要求”。天士力还指出，祝国光曾多年担任过天士力公司技术顾问，合同到期终止后，还多次索要不当费用未达到目的。

一位中药行业人士向澎湃新闻记者指出，将滴剂改为胶囊，的确更符合美国人的用药习惯。至于天士力为何在国内鲜有提及胶囊，而仍然以滴剂的名义来做宣传，可能是因为市场上有大量的复方丹参类产品，包括片剂、胶囊，但提到复方丹生滴丸只有天士力一家，如此宣传更能强调公司对申报FDA品种的独占性。

除此之外，外界对于天士力“以复方丹参滴丸赴美上市之名，行国内圈钱之实”的质疑声也一直不断。这或许与天士力多年来的高调宣传有关。

历史资料可见，2002年上市后，天士力的股价始终不温不火。直到2006年6月，天士力宣布通过FDA的II/III期临床研究的新药研究申请（IND），将进入二期临床试验。在天士力宣布该消息之时，中国的A股市场刚刚结束牛市，从高位急转直下，但天士力股价却随着消息的释放逆势上涨。

2010年，复方丹参滴丸顺利在美国完成二期临床试验。天士力在钓鱼台国宾馆举办了发布会。会议上公司宣布，复方丹参滴丸成为我国第一例圆满完成FDA二期临床试验、“确证其安全、有效”的中成药。此后天士力的股价又攀上了一个新的高点。

而在此后，天士力在每一次复方丹参滴丸取得临床试验新进展之后，都会大力广而告之，公司股价也水涨船高。

2013年年中，天士力的市值一度突破500亿元，成为当时市值第二大医药股。

2016年3月，天士力方面表示，复方丹参滴丸已完成全部临床工作，进入临床中心关闭访查阶段，临床试验结果尚需等待数据库锁定、数据分析完成、分析结果揭盲后形成临床试验总结报告。