【重磅综述】衰老和衰老相关疾病中的端粒功能障碍

以下文章来源于老顽童说 ，作者老顽童说

老顽童说.

公众号致力于传播衰老相关的前沿科研进展和趣味科普，帮助大家更深入地了解衰老背后的科学故事~

关注我们，获取更多相关资讯

生命体衰老进程中会逐渐积累衰老细胞，进而导致机体功能障碍；而端粒的缩短和损伤是造成细胞衰老和个体衰老的原因之一。加速发生的端粒功能障碍会诱发一些衰老相关的人类疾病。2022年2月，来自米兰分子肿瘤研究所的Fabrizio d’Adda di Fagagna教授和来自梅奥诊所的João F. Passos教授等人在《Nature Cell Biology》上发表了题为“Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases”的综述文章，针对端粒功能障碍在衰老和衰老相关疾病中的广泛作用进行了系统总结。

正 文

端粒是位于线性染色体末端的部分基因组。脊椎动物的端粒DNA由TTAGGG重复序列组成，一些调节其生物功能的蛋白质结合在端粒上，可以防止端粒被识别为DNA损伤，从而引发DNA损伤反应(DDR)。DNA聚合酶在缺少端粒酶的情况下不能完全复制线性的DNA模板，因此，随着核裂解，DNA复制产生的染色体的端粒逐渐缩短。当端粒达到一个临界长度时，它们就无法结合足够多的端粒帽蛋白，并被识别为暴露的DNA末端，从而激活DDR通路，通过诱导细胞周期抑制因子p21和p16来抑制细胞增殖。此外，这种短端粒虽然没有足够的端粒帽蛋白结合，却保留了足量的端粒结合蛋白，这些蛋白抑制了DNA修复，并因此激发了持久的DNA损伤信号，导致细胞出现由DNA损伤引起的永久性增殖停滞。这些共同导致了细胞衰老，也是机体衰老和多种衰老相关疾病发生的关键因素。端粒DDR(以下称为tDDR)的激活导致端粒相关DDR位点(TAFs)或端粒诱导的DNA损伤位点(TIFs)的形成，它们是组织和体外培养的细胞组织的衰老标记物。另外，端粒功能发生障碍后，某些细胞可能发生凋亡或者自噬导致的细胞死亡。

除了不可逆的细胞周期阻滞，细胞衰老的特征还体现在染色质、基因表达、细胞器和细胞形态的变化。重要的是，衰老细胞会分泌一系列复杂的促炎细胞因子，被称为衰老相关分泌表型(SASP)。这会改变细胞外基质的组成，损害干细胞功能，促进细胞转分化，并可将衰老表型扩散到周围细胞，从而引起系统性慢性炎症。SASP一方面可由DDR诱导，另一方面又能以自分泌和旁分泌的方式促进DDR和TAF的形成。

虽然从概念上端粒缩短可以解释增殖停滞和细胞衰老，但端粒缩短不足以解释非增殖、静止或终末分化细胞的衰老。然而，TAFs和衰老已经在衰老的有丝分裂后细胞中被报道，包括心肌细胞、脂肪细胞、神经元、骨细胞和成骨细胞。这些结果可以通过进化观点来解释，即端粒结合蛋白以顺式调控抑制DNA修复，以维持染色体的线性结构并防止融合。因此，发生在端粒重复序列的DNA损伤(tDD)会抵抗修复，这导致了持续的tDDR信号传递和在长端粒上形成TAF。内源性或外源性DNA损伤不断产生，且在端粒上的DNA损伤修复效率较低，从而发生损伤累积，并诱导了衰老样表型（图 1a）。

图1. 端粒缩短和受损及其后果

a，基因组DNA损伤(DD)触发了可能不足以诱导衰老的瞬时DNA损伤反应(DDR)。或者，端粒处因不可修复而持续存在的DNA损伤会导致长期的DDR和细胞衰老，这与SASP介导的炎症和随后的纤维化有关。干细胞环境中的这些事件会损害干细胞特性并影响干细胞分化。而这些种种的变化会进一步导致个体老化。b，在增殖组织中，端粒随着细胞周期的分裂而缩短，当非常短时，它们会触发DDR。在非增殖的有丝分裂后组织中，端粒功能障碍可能由端粒内不可修复的DNA损伤驱动。在这两种情况下，持续的DDR激活维持衰老表型，其特征是增殖停滞和SASP激活。

因此，持续的tDDR激活是短端粒引起的复制性细胞衰老和端粒受损引起的非复制细胞的类似衰老状态的共同原因(图1b)。虽然这些事件的起源机制可能不同，但在生物体老化的时间框架内，长端粒的DNA损伤可能导致端粒末端的降解或丢失，从而导致端粒缩短。

在机体衰老的广泛背景下，DNA是细胞中唯一不可替代的组成部分，这有力地支持了DNA完整性在衰老过程中发挥关键作用的观点。而端粒的不可修复性使其更加重要。

除了难以修复外，端粒DNA对DNA氧化损伤非常敏感，这种现象最近被称为端粒氧化（TelOxidation）。据报道，氧化应激既可以在端粒不缩短的情况下诱导tDD，也可以通过抑制端粒酶和破坏端粒结合蛋白的识别来加速端粒缩短，这将导致端粒脱帽。

tDDR的激活和TAF的积累通常与其他衰老相关的过程有联系，包括线粒体功能障碍、营养感知改变、自噬受损、蛋白酶稳定丧失和表观遗传失调，这表明许多衰老特征都具有“以端粒为中心”的机制。

一、衰老过程中的端粒功能障碍。

由于复制性细胞衰老是由端粒缩短至低于临界长度引起的，因此在动物模型(主要是小鼠和鱼类)中，主要是通过遗传缺失端粒酶RNA组分基因（Terc）或端粒酶逆转录酶蛋白（Tert）和连续近亲繁殖来研究端粒缩短对机体衰老的影响。在这些模型中，端粒缩短逐步导致tDDR活化和细胞衰老，这体现了衰老和衰老相关疾病的特征。然而，就跨物种而言，短端粒并不一定代表着寿命短，如人类的端粒比啮齿动物短，但寿命比啮齿动物长。端粒缩短率和短端粒的增加被认为可以预测寿命。无论大多数长端粒状态如何，一个或几个关键的短端粒就足以在体内触发DDR并导致细胞衰老，而不管大多数长端粒状态如何。因此，端粒上个别的DDR信号事件是细胞命运和机体衰老的关键决定因素。事实上，在不同的哺乳动物组织中，DDR标记物和TAFs的水平随着年龄的增长而增加。尽管小鼠拥有较长的端粒和高表达的端粒酶，但在增殖和非增殖组织中都显示出端粒功能紊乱随年龄增加而加剧。衰老狒狒的大脑、肝脏和皮肤中受损的端粒同样增加。在人类中，当皮肤黑素细胞和CD8+ T细胞中缺乏端粒缩短时，TAFs与其他衰老标志物也会一起随着年龄的增长而增加。尽管大多数关于人类的端粒数据都是基于对白细胞的研究，但最近一项对952名个体端粒长度的研究指出：在24个被研究组织中，有21个组织的端粒缩短与年龄有关。

有证据表明tDDR是衰老和衰老相关疾病的驱动因素。首先，已知的可以延长健康寿命的干预措施，如饮食限制、锻炼、雷帕霉素和17β-雌二醇，可以减少含有TAFs的细胞的比例。用senolytic清除衰老细胞可以减少体内TAFs的数量。相反，TAFs在慢性炎症、肥胖、线粒体功能障碍和自噬受损后积累，这些都被认为会加速衰老。

最普遍的假设是，导致衰老和衰老相关疾病的原因并不是端粒功能障碍本身，而是端粒功能障碍激活的tDDR导致的细胞衰老，并通过分泌SASP造成了衰老相关的组织功能丧失。但端粒依赖性和非依赖性的细胞衰老对衰老和衰老相关疾病的影响仍有待确定。

在这里，我们回顾了端粒功能障碍在人类衰老和衰老相关疾病中的作用，通常称为端粒病、端粒生物学疾病或端粒综合征(图2)。尽管我们根据受影响的器官对疾病进行了单独描述，但患有端粒病的个体患者通常表现出不止一种临床表现，这支持了由端粒功能障碍引起的“谱系障碍”的概念。

图2. 细胞衰老和端粒功能障碍在衰老相关疾病中的作用

本综述中描述的衰老相关疾病的示意图（按器官或系统分组）。AA，再生障碍性贫血；AD，阿尔茨海默病；ALD，酒精性肝病；AMD，衰老相关性黄斑变性；CKD，慢性肾病； COPD，慢性阻塞性肺病；IPF，特发性肺纤维化；IRI，缺血-再灌注损伤；MDS，骨髓增生异常综合征；NAFLD，非酒精性脂肪肝；PBC，原发性胆汁性肝硬化；PD，帕金森病；T2D，2型糖尿病。

二、肺部疾病

一些肺部疾病与衰老相关，并与端粒功能障碍和衰老细胞积累有因果关系。

（一）特发性肺纤维化

特发性肺纤维化(IPF)是一种以间质重构为特征的肺退行性疾病，波及全球约300万人。人类衰老肺脏的纤维化与端粒缩短、DDR和细胞衰老有关。IPF患者随着疾病严重程度增加，在肺部逐渐积累TAFs和衰老标志物并激活SASP。此外，IPF患者循环白细胞和肺泡上皮细胞的端粒比同龄人更短。短端粒是IPF的一个已知危险因素。根据对循环白细胞和肺泡上皮细胞的评估，37%的家族性病例和25%的散发性病例的端粒长度低于其同年龄正常水平10%。在独立队列中，较短的端粒长度被证明是疾病进展、治疗反应和死亡的可靠独立预测因子，并与肺移植后发生同种异体移植功能障碍的较短时间相关。在家族性和散发性IPF中，端粒功能障碍的因果关系是通过检测涉及端粒维持的基因的生殖系突变来表征的。

小鼠研究表明，端粒功能障碍可再现IPF特征。通过敲除端粒酶成分诱导小鼠的端粒变短，这些小鼠肺部表现出TAFs、炎症和纤维化，而通过施加香烟烟雾或低剂量的博莱霉素(一种DNA损伤剂)会加剧这些症状。值得注意的是，端粒功能障碍，特别是肺泡上皮II型细胞中端粒蛋白TRF1或TRF2的缺失诱导的端粒功能障碍，会导致肺部炎症和纤维化，影响损伤后再生。与此相符，通过腺相关载体(AAVs)在II型肺泡上皮细胞中表达端粒酶，可以减少TAFs、减轻炎症，并改善端粒酶突变型和野生型老年小鼠的肺功能。此外，在博莱霉素诱导的IPF小鼠模型中，衰老细胞的遗传或药理学清除可改善肺功能和健康状况。

（二）慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)影响全球约3亿人，并与老年患者的高发病率和死亡率相关。COPD表现出肺衰老加速，其特征是肺实质和气道炎症、外周支气管慢性重塑和肺泡间隔破裂导致肺气肿。与未受影响的个体相比，COPD患者的小气道上皮细胞显示出更高水平的TAFs和衰老标志物。香烟烟雾提取物(COPD的主要诱发因素)在培养的人原代气道上皮细胞和成纤维细胞中会诱导TAFs上调、细胞衰老和SASP，香烟烟雾还会降低小鼠和人肺中的端粒保护蛋白1 (TPP1)水平，从而导致tDDR的激活。在COPD患者的肺和循环白细胞中也观察到短端粒。端粒酶突变是造成COPD患者肺气肿的危险因素。

（三）其他肺病

非囊性纤维化支气管扩张是一种常见的以支气管不可逆扩张为特征的炎症性肺病。这些患者的肺组织显示出更短的端粒，以及更高水平的TAFs和衰老标志物。

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)已被预测会引起长期肺纤维化。疾病严重程度与患者年龄和白细胞端粒长度相关，这与最近的一项发现端粒缩短引起的tDDR激活会增加人肺细胞上SARS-CoV-2受体ACE2的表达水平的研究是一致的。

三、获得性骨髓衰竭综合征

有核血细胞在人体组织中端粒最短。因此，端粒维持受损会严重损害造血功能也就不足为奇了。

（一）再生障碍性贫血

再生障碍性贫血是一种罕见的疾病，各年龄段均有可能患病，其特征是外周血全血细胞减少和骨髓细胞明显减少。大约9%的获得性再生障碍性贫血患者携带端粒酶成分TERC、TERT和DKC1的突变，这些突变在遗传性再生障碍性贫血患者中也存在，如先天性角化不良。其他端粒稳态基因中更罕见的突变也已被发现。约三分之一的再生障碍性贫血患者外周血端粒较短，提示其病理与端粒功能障碍存在因果关系。端粒越短的患者病情更严重，对治疗的反应更差，复发和发展成骨髓增生异常综合征（MDS）的风险更高，且生存率更低。供体中白细胞端粒长度与同种异体造血细胞移植后的存活率呈正相关，而受体中则没有这种联系。在端粒极短的再生障碍性贫血患者中使用雄激素受体激动剂达那唑可通过增加端粒酶表达和延长端粒来改善他们的状况。这为端粒长度在本病中的致病作用提供了理论支持。

至少有两项基于小鼠模型的研究已经证明了端粒功能障碍在骨髓衰竭中的致病作用。其中一项研究发现，造血干细胞和祖细胞中TRF1的部分缺失导致TAFs形成、细胞耗竭和代偿性增殖，从而导致端粒快速磨损和细胞衰老。同样，将晚期传代Tert敲除小鼠的骨髓移植到受辐照的野生型受体中，也会导致再生障碍性贫血。在这两种模型中，达那唑诱导或AAVs病毒递送介导的Tert表达都能改善造血功能。

（二）骨髓增生异常综合征（MDS）

MDS是一类异质的克隆性造血疾病，以造血干细胞和祖细胞中的造血效率低和DNA损伤积累为特征。每10万人中有13.2人患有MDS，多为老年患者。MDS也可能继发于化疗或放疗，或与DNA修复和端粒维持基因的遗传异常有关。与健康供者相比，MDS患者骨髓细胞的端粒更短。此外，晚期传代端粒酶缺陷小鼠再现了骨髓增生异常特征，这些特征可通过端粒酶再激活而被逆转。

四、代谢疾病

代谢性疾病发生在机体不能有效地将食物转化为能量的时候。在这里，作者总结了一些证据，表明端粒功能障碍是一些代谢疾病的常见致病因素。

（一）代谢综合征

据估计，在美国有三分之一的人会受到代谢综合征的影响，包括机体同时发生的慢性炎症、肥胖、血脂异常、高血压和胰岛素抵抗，这些都会增加罹患严重心血管疾病的风险。与其他导致肥胖的情况类似，肥胖与各种器官和组织中的TAFs增加有关。脂肪组织中的短端粒与代谢疾病的进展有关；小鼠脂肪细胞前体中端粒酶的失活会导致肥大和炎症的现象，这进一步证实了这种因果关系。

（二）肝脏疾病

端粒缩短与肝细胞衰老和肝硬化患者的疾病进展有关。与正常人相比，肝硬化患者端粒酶突变的发生率更高，端粒更短。晚期传代端粒酶缺陷小鼠暴露于慢性肝损伤后会表现出肝硬化的加速发展。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特点是肝脏脂肪堆积过多(脂肪变性)，以及在后期出现的炎症(非酒精性脂肪性肝炎)和纤维化。肝细胞中TAF和p21的水平与NAFLD的严重程度呈正相关，老龄和肥胖小鼠衰老细胞的清除降低了TAF阳性肝细胞的比例，减轻了肝脏脂肪变性。原发性胆汁性肝硬化是一种伴有慢性进行性胆汁淤积和肝功能衰竭的自身免疫性疾病，与胆管上皮细胞中的端粒缩短、DDR激活和衰老标志物积累有关。用senolytic药物治疗胆汁性肝纤维化小鼠模型能减轻其纤维化。在人类肝脏活检中，酒精性肝病和慢性病毒性肝炎也与端粒功能障碍有关。

（三）2型糖尿病

2型糖尿病(T2D)是一种与衰老相关的疾病，其特征是胰腺β细胞数量和功能的下降以及多个组织产生胰岛素抵抗，从而导致高血糖。几项对白细胞的研究表明T2D和短端粒之间存在关联。端粒短的小鼠表现出与衰老标记物积累相关的胰岛素分泌受损和葡萄糖耐受不良，这表明端粒缩短在这种病理中具有因果作用。衰老细胞清除可改善肥胖和老龄小鼠的葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

五、心血管疾病

心血管疾病是西方国家人群的主要死亡原因，老龄化是其发展的主要危险因素。端粒缩短和端粒损伤均被报道为心脏病的标志和潜在驱动因素，并作为评价治疗效果的指标。

（一）心脏疾病

心脏在衰老过程中表现出心肌细胞肥大和纤维化，导致心室僵硬度增加和心脏功能受损。在人类和小鼠的生理衰老过程中，TAF的发生不取决于心肌细胞有丝分裂后的端粒长度，这与p16和p21的诱导以及导致心脏肥大和纤维化的心脏特异性SASP有关。老年小鼠衰老细胞的清除改善了心脏功能并降低了TAF阳性心肌细胞的比例，而不会对平均端粒长度产生显著影响，这一观察结果证实了细胞衰老在心脏疾病中的作用，并暗示端粒长度对心肌细胞衰老的影响可以忽略不计。氧化应激和线粒体功能障碍的小鼠模型显示，年龄依赖性端粒功能障碍在早年发病，与长度无关的端粒损伤可能由氧化损伤引起。与大量氧化应激诱导相关的心肌缺血再灌注损伤可促进TAF的形成和细胞衰老，而使用senolytic药物治疗可改善心脏功能。

全球每500到2500人中就有1人患遗传性肥厚型或扩张型心肌病，患者的心肌细胞端粒长度比同龄个体短。在大型独立队列研究中也同样观察到短端粒现象，并且肥厚型心肌病的严重程度与白细胞端粒的端粒长度相关。短端粒和功能失调端粒在心脏疾病中的因果作用已在小鼠中确定。端粒酶缺乏的小鼠表现为严重左心室功能丧失、心肌细胞肥大和心肌细胞数量减少；而AAV介导的Tert表达则有效改善了成年小鼠心肌梗死后的生存率。

（二）动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种以含有血管平滑肌细胞的动脉斑块形成为典型特征的血管疾病，动脉斑块可能导致血栓形成和心肌梗死，因此动脉粥样硬化被认为是全球人口死亡的一个主要原因。在一项有限的队列研究中，动脉粥样硬化患者的外周血白细胞的端粒比健康同龄个体短。动脉粥样硬化斑块中的血管平滑肌细胞显示出细胞衰老标志物累积，并且其端粒明显短于来自同一个体的未受影响血管中的血管平滑肌细胞。由血管平滑肌细胞特异性表达TRF2突变体诱导的端粒功能障碍，足以增加动脉粥样硬化的风险。而衰老细胞的清除的确可以减少老年和高胆固醇血症小鼠主动脉内侧层的TAF阳性细胞，并减轻斑块形成和疾病进展。

六、骨骼疾病

导致骨质疏松症和骨关节炎的骨骼和关节组织的变化与衰老细胞的积累有关。

（一）骨关节炎

骨关节炎的特征是关节软骨和软骨下骨的变性，影响了超过3000万美国成年人。构成关节软骨的软骨细胞在骨关节炎中显示出DDR激活等多种衰老标志物。证据表明去除衰老细胞可减少小鼠模型中创伤后和自然发生的骨关节炎的发展，从而确定了细胞衰老在这种发病机制中的因果关系。此外，senolytic治疗减轻了年龄依赖性椎间盘变性。相较于同龄个体，骨关节炎患者具有更短端粒的白细胞，端粒长度与慢性重度疼痛程度成反比，这进一步支持了骨关节炎和端粒失衡之间的联系。此外，与来自同一关节远端部位的软骨细胞相比，从患者臀部骨关节炎病变附近区域分离培养的软骨细胞具有更短的平均端粒长度和更高的衰老标志物水平。有趣的是，超短端粒的存在被认为是比平均端粒长度更有效的骨关节炎损伤程度的标志物。

（二）骨质疏松

骨质疏松症是一种慢性骨骼疾病，影响全球超2亿人。其特征在于骨矿物质密度低和骨组织的微结构退化，可导致骨折风险增加。据估计，50岁以上人群中33%的女性和20%的男性经历过骨质疏松症相关的骨折。越来越多的证据表明端粒功能障碍和细胞衰老在骨质疏松症中发挥作用。高水平表达p16的衰老骨细胞与小鼠衰老相关的骨质流失有关，且这些衰老细胞的清除能增加骨强度。骨质疏松症与患者白细胞中的短端粒相关，在一项女性队列研究中发现长端粒与高骨密度和低骨质疏松症风险相关。端粒酶缺陷的小鼠表现出骨质疏松症的几个特征，例如骨容量减少、成骨细胞数量减少和功能减退、孔隙率增加，其中TAF与成骨细胞分化受损有关，这进一步支持了端粒功能障碍在骨质疏松症中的因果作用。

七、肾脏疾病

在生理性衰老过程中，肾脏会经历有害的结构和功能变化。急性肾损伤、肾小球肾炎、糖尿病肾病、多囊肾病和慢性肾病等多种肾脏病变与细胞衰老和端粒功能障碍有关。

据估计，慢性肾病影响美国15%的成年人，是老年人心血管事件的独立危险因素，常导致终末期肾病。透析和肾移植仍然是仅有的两种主要治疗方法。慢性肾病显示出加速衰老的几个特征，包括肾脏重量减轻、萎缩、硬化、纤维化和慢性肾病相关的与SASP相似的分泌表型。在慢性肾病中，肾小管上皮细胞、足细胞、间质细胞和系膜细胞中均观察到衰老标志物，其积累与疾病进展有关。

DNA损伤在多种形式的肾损伤中累积。慢性肾病患者的肾脏表现出与肾小球滤过率呈负相关的DDR标志物γH2AX阳性小管数量的增加，同时磷酸化的ATR阳性细胞数量增加。肾小球中γH2AX和磷酸化ATM水平升高与IgA肾病患者的临床病理学参数有关，而这经常会导致慢性肾病。因此，DDR激活和细胞衰老单独或与其他损伤因素（如感染、脂多糖、尿毒症毒素和透析治疗等因素）共同作用，会诱导慢性肾病的发生。

在肾损伤的前兆——尿毒症患者中，淋巴细胞端粒长度明显短于未受影响的个体。一项针对慢性肾病患者的大型队列研究表明，在外周血中测量的端粒长度是全因死亡率的强独立预测因子。此外，在另一项大型人群队列研究中，端粒缩短与吸烟个体和糖尿病患者慢性肾病进展风险增加有关。端粒长度还可以预测同种异体肾移植的长期功能，并且端粒缩短与肾移植并发症有关。

动物研究表明，端粒功能障碍与肾脏衰老、急性肾损伤和损伤后肾脏功能恢复有因果关系。端粒功能障碍的小鼠的肾脏表现出功能和形态的年龄依赖性下降或病变，以及缺血再灌注损伤后肾功能和再生能力的降低。在老年小鼠中，衰老细胞清除降低了肾小球硬化并保留了血液尿素氮水平，这表明衰老会诱导这些病理改变。患有慢性肾病的猫也显示出端粒的缩短和肾脏中衰老细胞数量的增加。

最近，强有力的证据表明端粒缩短和功能障碍与肾纤维化有关。在两个独立的小鼠模型中，短端粒和功能失调的端粒被证明对叶酸诱导的毒性敏感，从而导致肾纤维化，证明了端粒功能障碍在该病理学中的关键作用。

八、神经退行性疾病

脑衰老以记忆力和认知力逐渐下降为特征，其被认为是神经退行性疾病的最重要危险因素。在小鼠脑中发现衰老细胞随年龄增加而积累，在晚期传代端粒酶缺陷小鼠中积累更为严重，这表明端粒酶功能障碍在这一过程中具有关键作用。随着年龄的升高，在狒狒和小鼠的海马神经元中的确发生了TAFs的增加。年龄依赖性的TAF在脑中的增加也与慢性炎症和肥胖相关，慢性炎症和肥胖也都与年龄依赖性的认知衰退相关。老年小鼠海马的单细胞RNA测序结果揭示了p16水平随年龄增加，在小胶质细胞和少突胶质祖细胞中更为显著。老年小鼠中衰老细胞的清除可显著改善认知功能，这表明细胞衰老在年龄依赖性认知损伤中有重要作用。

（一）阿尔兹海默病

阿尔兹海默病是痴呆症最常见的原因，影响约10%的65岁以上人群。据报道，阿尔茨海默病患者的神经元和星形胶质细胞以及暴露于β-淀粉样蛋白的培养的人类星形胶质细胞中均存在细胞衰老标志物。在阿尔茨海默病模型和该病患者死后大脑的神经元中也观察到了DNA损伤和DDR标志物。神经元细胞死亡是阿尔茨海默病的一个特征，被认为是小胶质细胞衰老的结果，据报道，该疾病患者的小胶质细胞端粒比健康个体短。

在Tau蛋白病变小鼠模型中，衰老细胞的遗传清除或senolytic治疗减轻了认知能力下降和神经变性，这表明细胞衰老在此病理学中具有致病作用。同样，用senolytic治疗阿尔茨海默病小鼠模型可提高其记忆力和学习能力。

尽管发现阿尔茨海默病患者的血细胞具有较短的端粒，但端粒长度的作用是有争议的。与野生型小鼠相比，在阿尔茨海默病小鼠模型的血细胞中发现了较短的端粒，但在海马体中没有发现这一现象。在患有淀粉样蛋白病变的患者中，白细胞端粒长度与认知和记忆水平呈正相关，而端粒长度最低的患者中有四分之一在2年内的认知下降更严重，他们患痴呆症的几率也更大。晚期传代端粒酶缺陷小鼠重现了阿尔茨海默病的表型，这一证据支持了短端粒在神经退行性疾病中的作用。而AAV介导的Tert表达则有效改善了记忆障碍。在来自患者的神经元中，端粒酶似乎可防止tau蛋白病理性的过度磷酸化。在体外胚胎小鼠海马神经元中，端粒酶可防止β-淀粉样蛋白诱导的细胞死亡。相反，β-淀粉样蛋白可诱导端粒缩短并抑制端粒酶活性。

（二）帕金森病

帕金森病是一种导致运动受损的进行性疾病，该病影响全球超过1000万人，而年龄是散发性和家族性发病形式的主要危险因素。已有研究在帕金森病患者的死后脑样本中检测到衰老的星形胶质细胞，还有学者提出多巴胺能神经元的衰老可促进疾病发生。虽然没有明确证据表明帕金森病患者的端粒长度发生变化，但端粒极短的小鼠中重现了该疾病的一些特征，包括在神经肌肉协调测试中表现不佳。这指出端粒功能障碍在帕金森病中的因果关系，端粒酶激活剂可导致帕金森病小鼠模型中病理性α-突触核蛋白水平降低并改善运动受损症状。

九、衰老相关性黄斑变性

衰老相关性黄斑变性（AMD）是一种影响视网膜黄斑区域的眼部疾病，是全球老年人不可逆性失明的最常见原因，仅在欧洲就影响了约6700万人。在AMD动物模型和AMD患者的视网膜组织中检测到多种衰老标志物。

关于白细胞端粒长度与AMD之间的关联，人们得出了不同的结论，但对少数早期AMD患者的双盲研究表明，端粒酶激活剂治疗可显著改善黄斑功能。

十、生育能力下降

目前，多达25%的夫妇受到不孕症的影响，而且年龄的增长，尤其是女性，与生育能力下降有关。端粒缩短以多种方式与生育能力下降相关。接受体外受精女性的白细胞端粒长度往往比健康人短，其中，端粒酶活性低、支持卵母细胞成熟的颗粒细胞端粒较短的多囊卵巢综合征患者出现不孕症的时间更早。同样，与健康个体相比，卵巢早衰患者的白细胞和颗粒细胞中的端粒酶活性较低、端粒较短。根据一份病例报告，一名患有先天性角化不良（一种与卵巢储备减少相关的端粒病）的女性在体外受精前对激素治疗反应不佳，并且她的卵母细胞含有极短的端粒。在男性中，不育症患者的精子端粒往往比未受影响的男性短。短端粒与正常精子的精子质量差有关，也与特发性不育症的精子非整倍体有关。来自具有极短端粒小鼠的精子和卵母细胞均显示受精和发育的潜力降低，在斑马鱼和鳉鱼中也有类似的观察结果，这些研究结果进一步支持了上述所提到的相关性联系。

结论和治疗前景

本文作者总结了端粒功能障碍在衰老相关疾病中常被忽视的作用，无论是端粒缩短还是端粒DNA损伤。根据不同的病因可以提出对应的治疗方案，相关的临床前研究方案包括减少端粒的缩短或缓解tDDR激活和细胞衰老。由于衰老细胞清除治疗已经在其他综述进行了总结，本文将不在这里讨论它们。

为了减少端粒缩短，已有研究提出通过重新激活内源性TERT表达或通过其外源递送可诱导端粒酶活性。由于TERT启动子应答于性激素，因此基于合成睾酮达那唑的雄激素疗法多年来一直在临床实践中，已被用于治疗再生障碍性贫血并具有一定的疗效。据报道，一种名为TA-65的天然植物化合物可提高小鼠的端粒酶活性并延长端粒。PAPD5的小分子抑制剂是一种使TERC的RNA不稳定的非经典多聚（A）聚合酶，已被证明可以恢复先天性角化不良患者诱导多能干细胞中的TERC水平。这些方法的临床价值仍不清楚，它们在端粒酶基因或其功能必备基因中携带失活基因突变的患者的治疗中可能不太有效。

在再生障碍性贫血、IPF和阿尔茨海默病的动物模型中观察到AAV介导的TERT递送具有一定的治疗作用。到目前为止，这是最先进的临床前治疗方案，但曾被报道过的TERT的端粒外活性的潜在影响仍有待解决，并且这种方法也不能用于治疗携带支持端粒酶活性的基因突变的患者。尽管已在心肌细胞中观察到诱导端粒酶活性疗效，但仍不清楚这是否对非增殖细胞有益，因为体外研究表明，端粒酶表达不能防止外源性基因毒性损伤后端粒持续的双链断裂的积累。最后，在临床中，使用AAV等免疫原性病毒载体可能会降低反复治疗的可能性。

导致细胞衰老或凋亡的不是端粒功能障碍本身，一方面是由于它所参与的途径，即tDDR激活，另一方面则是因为减弱端粒功能障碍的后果，即DNA损伤信号传导。尽管在整个基因组中抑制DNA损伤信号传导和修复可能很危险，但可以尝试对功能失调的端粒的选择性DDR抑制。DDR激活依赖于非编码RNA，例如损伤诱导的长非编码RNA（dilncRNA）和DNA损伤应答RNA（DDRNA），它们在暴露的DNA末端产生，包括功能失调的端粒，这一发现使此类RNA成为潜在的有吸引力的治疗干预靶点。反义寡核苷酸（ASO）是一类新兴的靶向RNA的药物，目前市场上有八种产品，还有更多处于临床试验中。据报道，端粒ASO （tASO）能够在小鼠体内特异地在端粒处降低DDR激活，并在早衰动物模型中证实可以延长健康寿命和预期寿命，为其临床应用提供了初步但有希望的基础。这种方法的优点在于它的活性广泛且独立于端粒功能障碍的遗传缺陷，可在极短和受损的端粒中以及非增殖细胞中起作用，并可通过非病毒传递。它们使用的局限性可能在于它们的组织分布、对安全性评估的需求以及它们的作用机制相对研究较少。

当然，在将任何潜在疗法应用于临床时，必须考虑小鼠这一最常用的动物模型的端粒生物学与人类的差别，尤其是小鼠的端粒更长、端粒酶表达更广泛。

总之，借助这些已有的工具，研究人员很可能能够确定并扩展端粒功能障碍对多种疾病影响的了解，进而为治疗提供重要的指向。

原标题：《【重磅综述】衰老和衰老相关疾病中的端粒功能障碍》

阅读原文