不明原因儿童肝炎背后：已知病毒的新变种？不寻常的免疫反应？

近日，复旦大学附属华山医学感染科官方微信公号“华山感染”刊登一篇由谢幼华、陈捷亮、王勇翔、袁正宏等专家撰写的文章，介绍英国等地不明原因儿童肝炎的暴发情况及病因，指出该病可能存在输入性风险，我国应对此早做准备。

国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏在文尾表示，考虑有传染病发生的风险是情理之中，需要对未知的病原体保持警惕。

不明原因儿童急性肝炎病例在全球范围内持续增加，大多数病例发生在欧洲。世卫组织报告称，病因尚不明确，但越来越多的信息和数据指向腺病毒，特别是F亚属41型（HAdV-41型）。

复旦大学基础医学院病原生物学系主任、医学分子病毒学重点实验室教授、上海重大传染病和生物安全研究院副院长谢幼华向澎湃新闻（www.thepaper.cn）指出，腺病毒引起儿童消化道感染的情况很普遍，但此次之所以受到各方关注，一是在新冠病毒的全球大流行背景下，二是由于其引发正常儿童严重肝炎的情况较为罕见，病例数多于往年的寻常数量，截至目前也没有明确的流行病学相关性。

记者注意到，我国引起腹泻的主要腺病毒是HAdV-41型。相关研究指出，目前腺病毒感染没有特效药物及疗效显著的治疗方法，主要依靠机体自身免疫系统消灭病毒而痊愈，而国内尚无适用于普通人群的腺病毒疫苗。

已知病毒的新变种？不寻常的免疫反应？

据美国广播公司新闻网（ABC）报道，截至4月28日，美国国内至少已有阿拉巴马州、特拉华州、伊利诺伊州、纽约州、北卡罗来纳州和威斯康星州报告了超过20例儿童肝炎病例。

其中至少有4名儿童需要进行肝移植，1人死亡——这是美国报告的第一例不明病因儿童肝炎死亡病例，死因或与腺病毒有关。华盛顿大学卫生院儿科传染病室的艾玛·莫尔（Emma Mohr）博士对此指出，“预计在接下来的几周内病例数会增加，因为我们最近报告了一些见到的情况。”

日本厚生劳动省同日称，该国新增2例不明原因儿童急性肝炎疑似病例，患者出现腹泻、全身倦怠感等症状，全国累计报告3起疑似病例。

苏格兰公共卫生局局长吉姆·麦克梅纳明（Jim McMenamin）向路透社表示，目前正在了解腺病毒是否已变异导致出现更为严重的疾病，或是否可能与另一种病毒“串联”后导致出现这些问题，“其中可能包括导致新冠疫情的病毒Sars-CoV-2”。

据世界卫生组织的最新统计，全球至少已有12个国家报告了近200例病例，主要在英国。病例年龄分布从1个月至16岁。欧洲疾控中心主任安德烈娅·阿蒙（Andrea Ammon）此前表示，“到目前为止，这些病例之间没有任何联系，与外出旅行也没有任何关联。"

该病的临床表现主要是急性肝炎，大多数患儿有胃肠道症状，包括在出现严重急性肝炎之前出现腹痛、腹泻、呕吐、黄疸、肝酶水平升高（天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) 超过 500 IU/L），大多数病例没有发烧。此外，世卫组织已排除了不明肝炎是新冠疫苗副作用的可能性，因为大多数患者此前并没有接种过新冠疫苗。

谢幼华等专家在《英国等地不明原因儿童肝炎暴发情况及病因》文章中分析称，虽然目前推测腺病毒感染可能是导致此次儿童严重急性肝炎的潜在因素之一，但尚无法解释其临床症状的严重性。

对于这种神秘肝炎的致病原因，目前存在多种假设和推测。该文中也罗列了四种观点——

1.是一种已知病毒的新变种，可能为腺病毒，但也不能排除其他病原体的可能性。

2.部分幼儿与常见病原体的接触减少，导致其免疫系统的发育不同于2019冠状病毒病疫情前的同龄儿童。

3.存在一种尚未发现的新病原体。

4.非感染性因素，如环境毒素、药物等。

“检测到腺病毒，并不等于说就是腺病毒引起的。”谢幼华向澎湃新闻表示，目前无法排除其中任何一种可能性，而他个人更偏向于第一种和第二种假设。

他解释，“已知病毒的新变种”包含两种可能——腺病毒的新变种，或者其他常见病毒的新变种。如果是腺病毒的新变种，要关注是否与腺病毒载体疫苗大规模接种后可能发生的选择压力下腺病毒的重组和变异有关。

出现不同寻常的免疫反应，主要包含两种情况——幼儿在免疫发育特殊时期减少与常见病原体接触后，后续再接触可能产生不同寻常的免疫反应，加重临床症状；在前期感染过新冠病毒的基础上再次感染一种新病毒，抑或同时感染新冠病毒、腺病毒等病毒后，可能出现的临床症状和单一病毒侵袭时的表现不同。“这两种情况都与免疫系统相关。”

谢幼华指出，如果免疫发生病理变化的推测正确，那么除了儿童群体，老年人的免疫反应表现也同样值得关注。他指出，老人体内如果免疫力下降，也容易出现诸如带状疱疹这样的疾病。

HAdV-41型是我国引起腹泻的主要腺病毒

腺病毒是引起人呼吸道感染的主要病原体之一，感染人的腺病毒分为A-G 7个血清学组。人腺病毒（HAdV）目前已发现有100多个亚型别，临床表现主要包括发烧、呼吸系统疾病、肠胃炎和结膜炎，在免疫功能低下的患者中，可能导致呼吸衰竭、弥漫性感染、出血性膀胱炎、神经系统疾病以及死亡。

根据WHO此前通报，截至4月21日，在至少74例被检测出腺病毒感染的病例中，有18例被确定为F亚属41型。但目前尚不清楚腺病毒41型感染是否是此次健康儿童发生急性肝炎的“幕后真凶”。

记者注意到，由西部战区总医院检验科何怡蓓、西部战区疾病预防控制中心王文博等人撰写的《腺病毒55型对人肠道细胞感染性的实验研究》论文中提到，一些感染呼吸道的腺病毒可引起肠道系统感染，而我国引起腹泻最主要的腺病毒是HAdV-41型。

该论文援引了我国专家针对不同地区的相关研究数据，如针对武汉地区2015年5−8月腺病毒引起的急性腹泻的调查发现，腺病毒阳性率为15.90%，其病毒株主要为HAdV-41型，占75.14%。又如针对北京市朝阳区2011−2017年5岁以下腹泻患儿腺病毒分子流行病学特征的分析发现，在64例腺病毒阳性标本中，HAdV-41型为最主要的型别，占70.31%。

中国南北方5岁以下儿童的中重度腹泻量和病因：基于人口的前瞻性监测

谢幼华等专家也在前述文章中援引相关论文指出，我国儿童腹泻样本中腺病毒检出率高，如广西壮族自治区柳州市三江侗族自治县儿童（＜5岁）中等和重度腹泻样本病原体检测显示，腺病毒40和41型的检出率为16.5%。河北省石家庄市正定县儿童腹泻样本中腺病毒检出率也较高。

澎湃新闻查阅到，该论文由来自复旦大学医学分子病毒学教育部重点实验室、美国疾病控制和预防中心等多位专家共同完成，通过对比6380名来自正定县的儿童和3581名三江县儿童的粪便样本，探寻中国南北方5岁以下儿童出现中度和重度腹泻的量及病因。研究显示，三江县最常检测到的病毒病原体是腺病毒，而正定县最常见的病毒病原体是轮状病毒。

腺病毒主要通过飞沫、粪口途径传播。谢幼华指出，每个国家和地区主要感染的腺病毒都不一样，卫生习惯，特别是饮食习惯也不一样。

他认为，一方面是要加强入境儿童健康申报检查，其次家长们要监督孩子戴口罩、勤洗手，加强免疫力。食物烧熟，不喝生水。从病毒研究调查的角度，要判断当地腺病毒的流行情况，其次要开展血清和免疫学分析，并对不同的病原体做病例对照分析。此外，各地基层机构也可以加强传染病的知识普及，“让民众了解真正的风险点在哪里”。

“我们要做好这是一种传染性疾病并传入国内的准备，但无需恐慌。”谢幼华说。张文宏也表示，“我们还需要对未知的病原体保持警惕，即便发生这种新发传染病大流行的概率并不高。”