法国药企CAR-T一期试验肿瘤患者死亡，被FDA紧急叫停

法国制药公司Cellectis官网9月4日发布消息称，该公司收到美国食药监局（FDA）的通知，其CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体的T细胞免疫疗法）UCART123的一期（I期）临床实验被叫停。

随后，Cellectis公司股票价格暴跌。有报道称，受这一消息影响，9月5日一天，其股票价格暴跌了32%，市值一天蒸发超过4亿美元。

1月份，Cellectis公司首次向FDA提出UCART123产品的一期临床试验申请，2月份获得FDA的相关批准。

在其一期临床试验中，一位78岁的男性肿瘤患者，在接受CAR-T细胞治疗10天后死亡。随后，FDA叫停了该公司关于这一疗法的临床实验。

9月5日下午，路透社报道了这一消息。

基因编辑VS转基因

UCART123不同于传统意义上CAR-T产品，前者是基于基因编辑，后者是基于转基因。

此前，8月30日，FDA正式批准跨国制药公司诺华的CAR-T产品CTL019（商品名称Kymriah™）在美国上市。

CTL019是全球首个上市的CAR-T治疗产品，也是美国第一个以基因转移（转基因）为基础的治疗方法。FDA批准CTL019用于治疗难治性或复发至少两次的B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童和年轻成年患者。诺华公司涵盖63名ALL患者的临床试验显示，经过CTL019治疗后，患者三个月内的缓解率达到83%。诺华公司相关发言人此前回复澎湃新闻（www.thepaper.cn）称，CTL019产品的定价为47.5万美元每位患者。

CAR-T疗法或产品不是化学药物，也不同于典型的小分子或生物疗法。CAR-T产品是一种细胞，根据每位患者自身的免疫细胞（T细胞）而生产，通过回输给患者，来治疗癌症。

据诺华公司介绍，在制备过程中，工作人员从患者的血液中提取T细胞，然后进行基因改造，使其成为表达嵌合抗原受体的T细胞，从而能识别和攻击肿瘤细胞。

Cellectis公司研发的产品，其细胞名为UCART123，不同于一般的CART细胞。

比如，CTL019是基于每位患者自身的免疫细胞（T细胞）进行基因改造，是一种个体化治疗方案；而UCART123是基于健康人捐献的T细胞进行基因改造，将其改造成一种通用的工程化细胞，用于抗癌，向同一类肿瘤患者提供这种细胞。

78岁患者出现毛细血管渗漏综合征等后死亡

根据Cellectis公司向FDA提交的临床试验申请，UCART123被用于治疗急性骨髓性白血病(AML)和急性浆细胞样树突状细胞瘤(BPDCN)患者。AML和BPDCN都是恶性血液肿瘤。

前述死亡的78岁男性肿瘤患者是该临床试验中第一位BPDCN肿瘤患者。他也是一个癌症复发患者。

在接受UCART123细胞治疗之前，该患者还接受了其他抗癌药物，如环磷酰胺的预治疗。

据Cellectis公司披露，8月16日（第0天），该男性患者接受了每公斤体重6.25x10^5个治疗用的UCART123细胞。第5天，他经历了2级细胞因子释放综合征（CRS）和3级肺部感染。经针对性治疗后，他的症状迅速改善。但随后，在第8天，他经历了5级CRS，以及4级毛细血管渗漏综合征。尽管医护人员采取了针对性治疗，包括重症监护室支持，但患者在第9天死亡。

根据FDA对“暂停临床试验”（clinical hold）的要求，在获得FDA的特别批准前，Cellectis公司必须撤回参与该临床试验的患者，也不能再招募新的患者。

FDA规定了五种需要暂停临床试验的情形，第一种就是患者死亡等存在类似巨大疾病或创伤风险。

据新华网报道，2017年早些时候，因试验中数名患者发生脑水肿死亡事件，美国朱诺（Juno）制药公司正式终止了针对成人ALL患者的临床试验。

据澎湃新闻（www.thepaper.cn）此前报道，为了应对CAR-T治疗中出现的细胞因子释放综合征等副作用，8月30日，FDA批准基因泰克公司（ Genentech Inc）的申请，将药物Actemra (tocilizumab)扩大其适用范围，用于治疗CAR-T细胞治疗引起的细胞因子释放综合征，患者年龄为2岁及以上。其临床试验结果显示，在使用1到2剂量的Actemra之后，69%的患者的细胞因子释放综合征症状在两周内会完全地缓解。

FDA同时要求，为诺华公司分发CTL019产品或进行相关治疗的医院和诊所，必须获得特别认证。参与处方、分配或管理CTL019的工作人员、医护人员需要接受培训，以能够识别和应对患者出现的细胞因子释放综合征和神经系统损伤事件。而患者在治疗前也需要被告知细胞因子释放综合征和神经系统损伤的症状，一旦他们在注射CTL019后，出现发热等类似症状，应立即返回治疗中心就医。

机构建议剂量降低至原来的十分之一

除披露了BPDCN临床试验患者的情况，Cellectis公司还披露了AML临床试验患者的情况。

在AML治疗试验中，第一位患者是一名58岁的女性。6月27日（第0天），该患者接受与前述BPDCN患者相同的预处理方案和相同剂量的UCART123细胞，当时无并发症。第8天，她经历了2级CRS；在第9天，达到3级；第11天，在进入重症监护室治疗后，她的症状得以缓解。她在治疗的第9天，也经历了4级的毛细血管渗漏综合征。这一症状在第12天获得了缓解。

关注患者安全和治疗有效性的数据与安全监察委员会（Data and Safety Monitoring Boards，DSMB）于8月28日举行会议，建议Cellectis公司在针对AML和BPDCN患者的两项临床试验中，将剂量降至原来的十分之一，即6.25x10^4个UCART123细胞，并将环磷酰胺在3天内使用的总剂量提升到4克。

除诺华公司、朱诺制药公司、Cellectis公司外，美国Kite制药公司也在研发CAR-T治疗产品。8月28日，美国药企吉利德（Gilead Sciences, Inc）宣布，双方已达成收购协议，吉利德以119亿美元的价格，收购美国Kite制药公司。