《自然》重磅：世界首个全年龄段人脑发育图谱诞生

原创 奇点糕 奇点网

宝宝一出生（甚至还没出生，越来越卷），家长们就会开始关注孩子的身高、体重等指标是否达到了同龄人标准，随着孩子长大，这些指标的参考范围也会随之变化。

那这参考范围是从何而来的呢？这主要靠大规模人群调查，将95%某一年龄的儿童身高、体重所在的区间（或均值±2个标准差）定义为参考范围。

另一个家长们很关心的方面——孩子的大脑发育情况，目前还没有量化的指标，只能通过智商测试、考试分数等间接反映。1岁的孩子大脑是怎样的呢？10岁的孩子大脑又该是怎样的呢？恐怕目前还没有参考范围能去量化这一问题。

近日，由剑桥大学的R. A. I. Bethlehem教授和宾夕法尼亚大学的J. Seidlitz教授领衔的国际团队，在顶级期刊《自然》上发表了一项重磅研究成果，有望解决上述问题。

他们对101457名不同年龄层次人群（从受孕后115天到100岁）的123984次MRI数据进行分析，定义了大脑与年龄相关的变化特征，绘制了世界上首个涵盖整个年龄段的人脑发育图谱，识别出了多个此前未被报道过的脑生长发育关键时期，并且发现多种疾病患者（如阿尔茨海默病与精神疾病）的脑结构与正常人群存在不同[1]。

据了解，这是迄今最大规模的神经影像学研究，为神经科学研究提供了重要的参考资源。

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与身高或体重等容易得到的参数相比，量化大脑特征的参数提取难度非常之大，这使得我们很难说某个人的大脑形态是否处于该年龄水平的正常范围。

为了更全面、普遍地量化整个人类生命周期内的大脑特征，R. A. I. Bethlehem教授和的J. Seidlitz教授通过对正常人群的脑部MRI数据进行解析，使用广义相加模型（GAMLSS）模拟大脑特征随时间变化的非线性轨迹[2]，描绘了4个大脑指标的时间变化曲线：皮质区灰质总体积（GMV）、白质总体积（WMV）、皮质下灰质总体积（sGMV）和脑室或脑脊液总体积（VV）。

皮质区灰质总体积（GMV）、白质总体积（WMV）、皮质下灰质总体积（sGMV）和脑室或脑脊液总体积（VV）随年龄变化轨迹

从上图我们可以看出，皮质区灰质总体积从孕中期开始快速增长，在5.9岁时体积达到峰值，随后近乎线性下降。白质总体积从孕中期到儿童早期迅速增加，在28.7岁时达到峰值，随后在50岁后加速下降。这表明幼儿期是人脑发育的关键时期。

与皮质区灰质总体积和白质总体积相比，皮质下灰质总体积在青春期达到峰值。相比之下，脑室或脑脊液总体积在2岁之前呈上升趋势，直到30岁之前都处于平台期，然后缓慢增长，并在60岁左右开始变为指数级增长。很明显，这一指数级增长是由于自然性的脑萎缩造成的。

随着年龄的变化，个体差异程度也随之改变。皮质区灰质总体积变异程度在早期发育阶段不断增加，在4岁时达到峰值，而皮质下灰质总体积变异程度则在青春期后期达到峰值。白质总体积变异程度在40岁左右达到顶峰，而脑室或脑脊液总体积在人类寿命的末期变异程度最大。这意味着人脑变化的差异贯穿整个年龄段。

接着研究人员还扩展分析了其他从MRI中可提取的大脑图谱信息，如大脑总体积（TCV）、总表面积（TSA）、平均皮质厚度（MCT）以及34个皮质功能区体积的时间变化轨迹。

大脑总体积（TCV）、总表面积（TSA）、平均皮质厚度（MCT）以及皮质功能区体积的时间变化轨迹

不出所料，总表面积与大脑总体积在整个时间尺度上的轨迹较为一致，达峰时间约在11-12岁（总表面积，10.97岁；大脑总体积，12.5岁）。相比两者，平均皮质厚度明显更早的达到了峰值（1.7岁），这与先前报道的结果相一致，即皮质厚度在围产期增加，在发育后期开始逐渐下降[3, 4]。这些都是传统意义上反应脑容量的指标，同样表明大脑在人类早期可塑性更强，学习的潜力也更大。

而对于皮质功能区体积，34个皮质功能区灰质体积达峰的年龄差异很大（从大约2岁到10岁不等），其中初级感觉区（包括视觉区、听觉区和机体感觉区）最早达到峰值，在达峰后下降较快，而额颞联合区（整合信息，与高级认知功能有关）达峰值较晚，达峰后下降较慢。这一现象也与人的发育需求所一致。

从以上结果可以看出，大脑各组织在不同时期轨迹有明显差异，研究人员试图找出大脑各组织发育轨迹的关键节点。

为此，他们将大脑各组织时间轨迹的达峰节点（体积达到最大处）和发育速度峰值节点（轨迹上升阶段的斜率最大值处）定义为发育的里程碑。

大脑各组织时间轨迹中的发育里程碑

将各组织时间轨迹整合在一起后可以看出，只有皮质区灰质总体积和平均皮质厚度在青春期开始前达到峰值，大脑总体积和总表面积则在青春期开始前后达到峰值，皮质下灰质总体积在青春期中期达到峰值，白质总体积在成年早期才达到峰值。

皮质区灰质总体积（5.08月）、皮质下灰质总体积（5.65月）和白质总体积（2.4岁）的发育速度在婴儿期和儿童早期达到最大，而大脑总体积则在皮质区灰质总体积和白质总体积之间速度达到峰值，平均皮质厚度的峰值速度出现在出生以前（-0.38岁），大约相当于妊娠中期。

据了解，这也是首次发现平均皮质厚度在出生前存在发育速度峰值。这些表明大脑发育最快的时候基本出现在出生前后，所以越来越卷的胎教似乎也有一定的道理。

研究人员还识别出皮质区灰质总体积:白质总体积分化的时间节点。约出生后1个月开始，大脑中灰质的体积超过白质（皮质区灰质总体积和白质总体积曲线相交），此后灰质与白质的体积差不断扩大，并在3岁左右达到峰值。皮质区灰质总体积:白质总体积分化的这一特征，可能反映了大脑髓鞘形成和神经元突触增长的潜在变化。

GMV（皮质区灰质总体积）：WMV（白质总体积）分化

就像身高和体重一样，有了以上的数据，就可以绘制大脑特征的年龄匹配的参考范围。

研究人员还收集了一些疾病患者（如阿尔茨海默病等）的MRI数据，提取其大脑特征，与相同性别、年龄的人群进行比较，发现与正常人群相比，疾病组的脑特征具有明显差异。

阿尔茨海默病患者的差异最明显，女性患者的皮质区灰质总体积中位数在正常人群的百分位图上处在14%的位置，与正常人群皮质区灰质总体积中位数相差36个百分点。这表明阿尔茨海默病患者几乎大脑各组分的体积都小于正常人群，尤其是对于人智力影响更为关键的灰质体积。

疾病患者的各特征中位数在正常人群的百分位图上所处位置

在使用百分位数马氏距离（CMD）来衡量疾病患者与正常人群脑部特征的差异后，研究人员发现，与正常人群差异最大的三种患病人群依次为阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）和精神分裂症（SCZ）。

智力障碍相关疾病患者（主要指AD和MCI）与对照人群差异最大出现在成年后期，而青春期则是精神障碍相关疾病患者与对照人群差异最大的时期。这些结果与各疾病发病年龄相符，AD和MCI多见于中老年人，而精神障碍相关疾病常起病于青春期。

百分位数马氏距离（CMD）来衡量疾病患者与正常人群脑部特征的差异

更有意思的发现是，出生时的胎龄和体重将影响今后脑组织的发育，胎龄（P < 2 × 10−16）和出生体重（P < 2 × 10−16）越大，则今后脑组织体积所处百分位数位置越高。

出生时的胎龄和体重将影响今后脑组织的发育

此外，在双胞胎人群中，可以发现遗传对大脑发育具有相当大的作用。在两项纳入双胞胎的研究中（总共913对双胞胎），通过Cholesky分解法估算遗传因素的影响，将影响人群大脑差异的因素划分为3部分，累加遗传（A）、共同环境（C）和独特环境（E），结果发现遗传因素是这3个因素中对人群影响最大的那一个。

双胞胎人群中，可以发现a因素（即遗传）对大脑发育影响最大

最后，研究人员开发了一个交互式网站（http://www.brainchart.io），感兴趣的朋友可以上传超过100例样本的MRI数据集（为了能评估外部数据集所带来的偏倚，暂不支持单个样本及小样本MRI数据集），即可估算新样本中每个人在所处年龄段的大脑特征百分位数位置，手里有数据的小伙伴可以去试一试哦。

外部数据集可上传至http://www.brainchart.io，获取新样本中每个人在所处年龄段的大脑特征百分位数位置

总的来说，该研究构建的脑发育图谱，不仅可以用来作为监测儿童大脑发育的辅助工具，还可能为一些疾病的诊断带来帮助（如AD等），同时开发了在线工具，方便了更多数据来对此内容进行丰富与扩展，相信在将来，脑图谱或许将会和身高、体重一样，成为人们日常所关注的指标之一。

不过，需要指出的是，即使是身高、体重和BMI等已广泛运用于临床的指标，它们在临床使用中（如儿童个体发育监测）也需要结合实际情况进行分析。因此，该脑图谱离真正运用于临床还有一段距离（目前仅用于科研），接下来还需要进行大量的研究，来验证脑图谱在发育监测和疾病诊断中的效果。但毫无疑问，这在大数据时代绝对代表了数字化诊断的未来发展方向。

参考文献

1.Bethlehem RAI, Seidlitz J, White SR, Vogel JW, Anderson KM, Adamson C, Adler S, Alexopoulos GS, Anagnostou E, Areces-Gonzalez A et al: Brain charts for the human lifespan. Nature 2022.

2.Borghi E, de Onis M, Garza C, Van den Broeck J, Frongillo EA, Grummer-Strawn L, Van Buuren S, Pan H, Molinari L, Martorell R et al: Construction of the World Health Organization child growth standards: selection of methods for attained growth curves. Stat Med 2006, 25(2):247-265.

3.Vasung L, Zhao C, Barkovich M, Rollins CK, Zhang J, Lepage C, Corcoran T, Velasco-Annis C, Yun HJ, Im K et al: Association between Quantitative MR Markers of Cortical Evolving Organization and Gene Expression during Human Prenatal Brain Development. Cereb Cortex 2021, 31(8):3610-3621.

4.Fjell AM, Grydeland H, Krogsrud SK, Amlien I, Rohani DA, Ferschmann L, Storsve AB, Tamnes CK, Sala-Llonch R, Due-Tonnessen P et al: Development and aging of cortical thickness correspond to genetic organization patterns. Proc Natl Acad Sci U S A 2015, 112(50):15462-15467.

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