对话｜糖尿病控制率仍处于低水平，权威专家：需注重综合管理

公元前1500年前一份书写在纸莎草上的古埃及医书，有着最早关于糖尿病的文字记载。直至现在，糖尿病已经成为全球突出的公共健康问题。国际糖尿病联合会（IDF）数据显示，2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿（10.5%），即约十分之一的成年人受到影响。据推测，到2045年这一数字将达到7.83亿。

中国的情况也异常严峻。2021年12月28日，国际权威医学期刊《美国医学会杂志（JAMA）》发表了由中国疾控中心慢病中心和西安交通大学全球健康研究院共同牵头完成的一项研究，关于2013-2018年中国糖尿病患病和治疗状况。该研究利用2013-2014年与2018-2019年两轮采集到的343929名具有全国代表性的人群数据，系统分析了我国成人糖尿病患病率、知晓率、治疗率、控制率以及相关危险因素的变化趋势。

该项研究显示，我国成人糖尿病患病率从2013年的10.9%增加到2018年的12.4%，但2018年糖尿病知晓率仅为36.7%，治疗率为32.9%，在接受治疗的患者中控制达标率为50.1%，整体糖尿病患者血糖达标率仅为16.5%，总体仍处于低水平。此外，参考国际上公认的美国糖尿病协会（ADA）诊断标准，2013-2018期间我国成人糖尿病前期患病率也从35.7%上升到38.1%，防控形势不容乐观。

“尽管我们做了很多的工作，但中国的糖尿病患病率还在上升。”一位中国内分泌领域的权威专家对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，十几年之前，中国的糖尿病医生就在强调，应该做糖尿病干预的前移，“阻止拥有14亿庞大人口的中国，糖尿病持续地高发，并改变中国患病人数位居全球第一的现状。”

专家还强调，从目前全球对糖尿病的理解来看，“我们不单血糖要正常，同时代谢状况要正常，包括血糖、血脂、血压等的综合达标。”

近日，糖尿病领域的领先者、全球生物制药公司诺和诺德宣布，全球首个基础胰岛素胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）注射液诺和益®（德谷胰岛素利拉鲁肽注射液）正式在中国上市。诺和益®适用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者（T2DM），在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制 。临床证据显示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的糖化血红蛋白达标率（HbA1c<7%）可高达89.9%，并且已被纳入《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》。

上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科主任王卫庆教授是诺和益®中国注册临床研究的牵头专家。她在当天表示，“作为全球首个上市、中国唯一获批的基础胰岛素GLP-1RA注射液，诺和益®融合了德谷胰岛素和利拉鲁肽双组分的优势，机制互补，靶向调节，各自独立发挥降糖作用 ,  直击T2DM发病机制本源，同时改善胰岛素抵抗和β细胞障碍。”

诺和益®中国注册临床研究的牵头专家、解放军总医院第一医学中心内分泌科主任母义明教授当天也对包括澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者在内的媒体表示，“首先，从作用机制角度看，诺和益®两个组分——德谷胰岛素和利拉鲁肽分别作用于多个靶器官的胰岛素受体和GLP-1受体，独立互补，发挥协同的降糖疗效 ，糖化血红蛋白达标（HbA1c<7%）的患者比例突破性地达到89.9% ，葡萄糖目标范围内时间（TIR）高达90% 。”

 “这个数字告诉我们，这种达标的手段确实非常好。而且它难能可贵，避免了胰岛素治疗对低血糖和体重的不良影响，也减少了GLP-1受体激动剂的副作用，同时又加强了二者各自的优点。”母义明强调，综合的达标需要很多因素共同参与，每一个因素都很重要，我们都应该去重视。

糖尿病管理趋势：让患者在更多方面获益

前述专家指出，在早期筛查、早期诊断、早期治疗的基础上，对于已经确立是糖尿病患者的人群，“让他们能够得到非常好的血糖控制，接近正常甚至完全正常，部分病人还能逆转为正常的糖代谢人群。”

这是一种理想状态，现实数据则显示，中国成年糖尿病患者总体血糖达标率仅为16.5%。单用口服降糖药治疗的患者达标率约35%，基础胰岛素治疗后的患者达标率约40%。此外，现有糖尿病治疗方案还存在一些问题，例如可能带来低血糖风险和导致体重增加等。

而血糖达标率的重要性何在？母义明解释称，糖尿病对人的危害主要在于并发症，“只有达到目标，你才有机会去预防糖尿病并发症的发生，或者缓解并发症。如果你连这个机会都没有，糖尿病最终一定会走向并发症。严重的并发症包括心脑大血管疾病，这是导致糖尿病患者死亡的最重要原因，70%左右的糖尿病患者最终死于心脑大血管疾病。另外，包括肾病等，也会导致糖尿病患者死亡。”

在母义明看来，疗效好、安全性好副作用相对比较小、可及性佳，“这样的药的逐渐上市和拓展，才是真正在控制糖尿病中非常重要的一个环节。”他坦言，如果一个医生没有很好的治疗手段，即使再宣传教育，最后可能仍然有很多患者得不到长期稳定的控制。

就此次上市的诺和益®，诺和诺德大中国区医药和质量部企业副总裁张克洲介绍，作为全球首个基础胰岛素和GLP-1受体激动剂的注射液，诺和益®是针对复杂的发病机制，靶向作用全身多个器官和组织的降糖治疗理念而研发出来的。“其所含的德谷胰岛素与利拉鲁肽分别作用于胰岛素的受体和GLP-1的受体，靶向的作用于全身多个器官和组织，发挥各自的调节代谢的作用，从而能够更好更全面的治疗糖尿病。”

GLP-1，即胰高血糖素样肽-1，是人体肠道L细胞分泌的一种肠促胰岛素分泌激素。GLP-1类药物能刺激胰岛素自然分泌、降低食欲、减少食物摄入，从而降低血糖水平。此前已有研究表明，GLP-1受体激动剂对心脏和肝脏等器官具有其他有益作用，目前主要用于治疗2型糖尿病和肥胖症。

对于作为GLP-1受体激动剂的利拉鲁肽，张克洲对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，利拉鲁肽模拟了人自身分泌的GLP-1。“GLP-1这种激素具有葡萄糖依赖性，也就是说只有葡萄糖水平升高时，GLP-1才会被激活发挥作用。这样的降糖原理使得该产品在降糖的同时，可减少低血糖的发生。”

同时，其作用于胰腺，以葡萄糖依赖的方式，促进胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌。“此外，利拉鲁肽还可作用于大脑和胃肠道，通过增加饱腹感延缓胃排空，减少能量摄入，减轻体重。”

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在全球开展了一系列3期临床研究项目（DUAL系列研究）。DUAL系列研究证实，无论是既往口服降糖药（OAD）治疗、既往GLP-1RA治疗以及既往基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，联合或转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗均表现出了一致的临床有效性和安全性。

据介绍，尤其在DUAL Ⅵ 研究结果显示，应用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液每周1次剂量调整组，治疗32周其终点HbA1c平均降幅达2.0%，HbA1c<7%的患者比例为89.9%，HbA1c<7%且无低血糖患者比例达85.7%。

除HbA1c、空腹血糖、餐后血糖等传统指标外，葡萄糖在目标范围内时间（TIR）成为血糖控制的新兴指标。从诺和益®的全球临床试验看，其较高达标率的结果也得益于对全天血糖的有效控制。DUAL Ⅷ研究中，治疗结束时德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组平均TIR达到90%，TIR≥70%的患者比例高于甘精胰岛素U100组 。

“没有任何一个药都是好的作用而没有副作用，胰岛素的作用是降糖疗效好，缺点是有低血糖风险；而GLP-1受体激动剂的优点是能够降体重，对血脂调节很好，另外它的降糖疗效在众多降糖药里是仅次胰岛素，可以排在第二位，所以这两个药应该是取长补短。”

母义明再次强调，目前对糖尿病患者管理的趋势是，“要付出更小的代价而获得更多的患者获益。”

张克洲也总结称，糖尿病治疗困难重重，其中原因之一不单单是控制血糖，还需要考虑各类并发症以及高血压、体重等问题。“所以专家已经开始引入了新的观点，就是糖尿病的管理是一个代谢综合征的管理。”

糖尿病治愈希望何在？

全球科学界和制药界对糖尿病的攻克仍在不断前进中。

张克洲提到，在最近的100年来，人类对于糖尿病的发病机制以及治疗方案的探索从没有停止，并且在不断的在深入。“我们一直试图进一步去了解疾病背后的各种病理生理过程，从而能够基于发病机制寻找能够治疗甚至治愈疾病的方法。”

目前，对成人2型糖尿病患者来说，其发病通常由于遗传、肥胖、高热量饮食、体力活动不足等原因造成的，高血压、血脂异常等因素也会增加患病风险。这类患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，因此可通过口服降糖药、胰岛素治疗等方式来应对。

相比之下，1型糖尿病患者则可能面临生命危险。1型糖尿病的显著特征是人体自身免疫系统攻击了胰腺中分泌胰岛素的β细胞，导致人体内胰岛素的绝对缺乏。多发生在儿童和青少年，也可发生于各种年龄。1型糖尿病患者依靠每日注射胰岛素控制血糖水平，以延缓或减少糖尿病并发症及不良终点。

干细胞治疗是眼下全球为治愈1型糖尿病的主流努力方向，母义明教授在发表过的文章中提及，干细胞疗法的优势在于1型糖尿病的治疗。“因为目前的治疗手段没有办法能够通过改善1型糖尿病的病理生理实现疾病逆转，治疗方案主要为补充外源胰岛素。对于1型糖尿病的治疗，干细胞疗法是非常值得期待的。”

“通过对1型糖尿病早期的干预，干细胞疗法可对炎症因子和免疫因子进行调节，使得胰岛β细胞功能得到一定程度的恢复或者延缓其破坏速度，改善患者血糖控制和生活质量。此外，对于糖尿病伴有严重并发症，“包括糖尿病肾病以及其他脏器功能减退的患者来说，干细胞治疗在未来可能会带来比目前药物效果更好的预后。”

胰岛素治疗方案的目标是，使药物的作用曲线尽可能接近生理性胰岛素分泌曲线，帮助1型糖尿病患者血糖达标。诺和诺德官网提及，能够彻底避免低血糖事件的“智能胰岛素”有望成为1型糖尿病治疗领域的下一个重大突破。

此外诺和诺德在官网也提到，“经过多年的探索，我们离治愈1型糖尿病的治疗方案越来越近。”其方案是，将干细胞转化为能够感知葡萄糖并分泌胰岛素的β细胞。“在动物实验中，这些转化的干细胞已成功治愈小鼠的1型糖尿病。”

然而，尽管干细胞疗法在业内研究多年，但仍有多项难关需要去攻破。“临床研究采用的大多为间充质干细胞，相对较容易获得，但细胞功能较弱，输注到人体内后，约只能持续几周的作用时间。”母义明提到，在如此短的时间内，干细胞疗法很难对患者的病理生理带来特别明显的改善。与此同时，由于缺乏足够的安全性证据，频繁输注的做法目前也不可取。

母义明同时提及另一类干细胞，即分化能力更强的胚胎干细胞。“胚胎干细胞在体外能够被定向分化成具有良好功能的β细胞或者胰岛，未来，随着现代科学的进步，我们或许能够通过包被技术或者支架技术将这些具有良好功能的β细胞或胰岛转移到患者体内发挥治疗作用。”

他认为，上述方法或可以在实现抗免疫排斥反应的同时，保证其能正常分泌胰岛素，甚至于与血糖建立起依赖关系，“这些都是当前以及未来值得期待的研究方向。”