下载客户端

天然代谢产物衣康酸有望抑制炎症风暴，减轻患者肝肺功能的损伤

2022-03-17 07:52

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创果壳硬科技我是科学家iScientist

“细胞因子风暴”，也即“炎症风暴”是新冠肺炎重症死亡的一个重要原因，其特点是众多细胞产生和释放大量的促炎细胞因子。这种失控的炎症反应可导致感染性休克、多器官损伤，甚至最终导致器官衰竭。许多炎症相关基因表达和机体免疫应答与病原菌宿主巨噬细胞基因组DNA的去甲基化有关，而表观遗传酶TET2巨噬细胞里最主要的DNA去甲基化酶。因此，TET酶活性的调控对于炎症的治疗起到重要作用。

2022年3月7日，复旦大学生物医学研究院叶丹课题组在Nature Cell Biology杂志发表研究论文，找到了一种靶向TET2的小分子抑制剂——衣康酸（Itaconic acid, ITA）。近年来，已有研究证明ITA是一种免疫调节性抗炎代谢物[1]，但其抗炎机制以及与表观遗传修饰的关系尚不清楚，叶丹团队的此项研究首次报道ITA是新的调控表观遗传的代谢物分子，且证实TET2是衣康酸抗炎的重要功能靶标。这意味着以TET2为靶点酶，衣康酸为抑制剂药效团起点，有希望开发治疗过度炎症反应（包括细胞因子风暴综合征）的全新抗炎药物。研究成果为这类药物开发及相关基础研究提供了理论依据和实验基础。

TET2是衣康酸抗炎的重要功能靶标

表观遗传酶TET家族共有三个成员（TET1/2/3），参与DNA主动去甲基化过程，与基因转录调控密切相关。以往研究表明，在细菌、病毒、真菌等病原菌感染时，宿主巨噬细胞的基因组DNA发生去甲基化，激活NF-κB及干扰素通路等炎症相关基因表达和机体免疫应答。

团队发现Tet2是巨噬细胞里最主要的DNA去甲基化酶，还发现通过Tet2基因突变或Tet酶活抑制，能够显著缓解LPS诱导的小鼠内毒素血症、降低血浆细胞因子水平、缓解肺水肿和肝损伤，并延长小鼠生存期。因此，开发TET2抑制剂将有助于在病原菌感染时避免机体的过度免疫反应和引起的组织损伤。

在最新研究中，研究团队找到了靶向TET2的抑制剂——衣康酸（ITA），这个代谢物小分子由线粒体代谢酶——顺乌头酸脱羧酶（Aconitate decarboxylase 1，ACOD1）催化生成，其编码基因为免疫应答基因1 (Immune-responsive gene 1, Irg1) [2]。

研究团队通过细菌脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS，一种常见的内毒素，常用于建立急性炎症模型)诱导巨噬细胞Irg1表达，发现ITA浓度可在8小时内从近乎为零升高至3-4 mM，同时抑制TET2活性。转录组分析表明，70%以上的LPS诱导炎症基因通常受ITA和Tet2的调节，如TNF、Toll样受体和NF-κB等参与先天免疫和炎症反应的细胞因子介导信号通路（如下图所示）。

此外，团队发现在内毒素血症的动物模型中，外源ITA能抑制细胞因子风暴、缓解小鼠肝肺损伤和延长生存期，该保护作用仅发生在野生型小鼠，而在Tet2催化中心失活突变体（Tet2HXD）的小鼠中并不存在。这有力证实了TET2是衣康酸抗炎的重要功能靶标。

衣康酸对TET的抑制性与选择性优势

在前期研究中，叶丹及团队发现2-羟基戊二酸（D-2-HG与L-2-HG）、琥珀酸（Succinate）、延胡索酸（Fumarate）也能够竞争性结合并抑制TET酶[3-5]。它们是由突变代谢酶在肿瘤细胞中积累而产生的致癌代谢物。

叶丹研究员向果壳介绍并总结：与这几种致癌代谢物相比，衣康酸调控TET活性具有以下三个特点——

衣康酸由正常代谢酶在非肿瘤细胞（巨噬细胞）中产生。

已知致癌代谢物影响TET和其他表观修饰酶活性的选择性不高，而衣康酸抑制TET的特异性更强，这可能与衣康酸特有的不饱和羧酸结构有关（需要进一步验证）。

已知致癌代谢物往往“静态”抑制TET等表观修饰酶，而衣康酸是在巨噬细胞激活过程中逐渐积累的代谢物，能够“动态”调节TET活性。这致使TET（主要是TET2）调控的炎症基因甲基化升高和表达下调，对NF-κB等通路持续激活和细胞因子风暴起到“刹车”作用，对于保障机体功能稳态至关重要。

“目前虽然已有商业化的TET抑制剂，如Bobcat339抑制 TET1 和 TET2 的 IC50 值分别为 33 μM 和 73 μM，这类抑制剂并非天然产物，其抑制TET特异性需要进一步考量。相比之下，衣康酸是天然代谢物小分子，而且衣康酸在巨噬细胞中靶点专一，副作用小。”叶丹研究员向果壳介绍道。

可见，衣康酸比已知致癌代谢物对表观修饰酶TET的抑制性和选择性都更强，将为TET特异性抑制剂研发和相关基础研究提供新思路。

叶丹研究员介绍：“衣康酸抗炎靶标以及衣康酸在表观遗传调控中作用的发现，具有较明确的临床转化应用前景。”针对相关药物的研发，叶丹及团队已搭建了体外高通量筛选和体内功能验证体系，也已与临床团队积极沟通，希望能够找到合适的契机和实质性地推进基础-临床转化研究。

“希望早日获得好的结果，再与大家分享。” 叶丹研究员最后表示。

参考文献

[1] Lampropoulou, V. et al. Itaconate links inhibition of succinate dehydrogenase with macrophage metabolic remodeling and regulation of inflammation. Cell Metab. 24, 158–166 (2016).

[2] Michelucci, A. et al. Immune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 7820–7825 (2013).

[3] Ye, D., Guan, K. L. & Xiong, Y. Metabolism, activity, and targeting of D- and L-2-hydroxyglutarates. Trends Cancer 4, 151–165 (2018).

[4] Ryan, D. G. et al. Coupling Krebs cycle metabolites to signalling in immunity and cancer. Nat. Metab. 1, 16–33 (2019).

[5] Arts, R. J. et al. Glutaminolysis and fumarate accumulation integrate immunometabolic and epigenetic programs in trained immunity. Cell Metab. 24, 807–819 (2016).

作者：竹子

编辑：酥鱼

排版：尹宁流

题图来源：Pixabay

研究团队

通讯作者叶丹：复旦大学生物医学研究院研究员，博士生导师。

叶丹所在科研团队成员分工明确、团结协作，从“蛋白翻译后修饰调控代谢酶”和“代谢物调控表观遗传”两个角度，剖析代谢失衡促进肿瘤发生发展相关分子机制，力争为发现针对代谢网络调控的药物靶点、靶向分子药物干预及早期预防诊治提供新的思路和策略。