普通肝素、低分子肝素，傻傻分不清？一文总结两者区别

*仅供医学专业人士阅读参考

一文帮你区分“肝素”一家！

经验尚浅的临床小白们，有没有过在查房过程中被灵魂拷问过“普通肝素和低分子肝素之间有哪些区别？”、“低分子肝素之间有什么差异？”，好像隐约知道那么一丢丢但又答不上来的尴尬经历？

今天，我们从6个方面来理清楚“普肝”和“低肝”之间那些剪不断理还乱的关系。

一、分子量大小的区别

1、普通肝素：是从猪肠粘膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖。是一种混合物，分子量范围为 3000～30000KD。

2、低分子肝素：是普通肝素裂解后的硫酸氨基葡聚糖片断。也是一种混合物，分子量范围为3000～5000KD。

总的来说，低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较小的肝素的总称。所以低分子肝素其实是属于一类药物的统称，包括了我们常说的“依诺肝素钠”、“那屈肝素钙”、“达肝素钠”等等。

【特别提醒】分子量大小对抗凝血因子的影响巨大。

二、抗凝作用的区别

在讲这个之前，大家首先得弄懂什么是抗凝血酶Ⅲ，抗凝血酶III是由肝脏合成的一种抗凝血酶，可与凝血因子Ⅹa结合，也可与凝血因子Ⅱa结合，并抑制凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa的凝血作用。

图1. 血液凝固和血块溶解过程及药物对其影响示意图

1、分子量较大的普通肝素可同时与抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Ⅹa、凝血因子Ⅱa结合，同时发挥抗凝血因子Ⅹa、Ⅱa作用。

图2. 普通肝素发挥抗凝作用

2、分子量较小的低分子肝素与抗凝血酶Ⅲ结合后，可增加抗凝血酶Ⅲ与凝血因子Ⅹa的亲和力，主要发挥抗凝血因子Ⅹa作用。

图3. 低分子肝素发挥抗凝作用

【特别提醒】分子量越小，对凝血因子Xa的选择性越高。

表1. 肝素类药物的常见分类

三、药代动力学的区别

1、普通肝素、低分子肝素均可通过静脉、皮下注射给药，禁止肌肉注射。

普通肝素皮下注射的生物利用度仅约为30%；

低分子肝素皮下注射的生物利用度≥90%。

2、普通肝素，可被网状内皮细胞系统清除和降解，少量经肾脏排泄；低分子肝素主要经肾脏排泄。

因此，肾脏功能不全的患者使用低分子肝素时可能发生药物在体内蓄积，可能导致出血现象。

3、分子量越小，半衰期越长。

普通肝素的血浆半衰期约为1～2小时，一般在停药后约4～6小时凝血功能恢复正常；

低分子肝素的血浆半衰期约为3～7小时（不同类型的低分子肝素具有不同的半衰期）；

一般在停药后约12～24小时凝血功能恢复正常。

四、临床适应证的区别

普通肝素适用于：血栓形成或者栓塞性疾病（心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞等）[2-4]；各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）[5]；也用于血液透析[6]、体外膜肺氧合（ECMO）[7]、体外循环[8]、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。但是普通肝素对患者的抗凝效果差异大，需监测活化部分凝血活酶时间（APTT）及活化凝血时间（ACT）以减少出血并发症；药物半衰期短，需经静脉持续给药以维持抗凝疗效。

由于低分子肝素具有注射吸收好、半衰期长、生物利用度髙、出血不良反应少、无需常规抽血监测等优点，目前在临床的应用不断扩大，非常适合住院患者出院带药和门诊患者院外使用。根据药品说明书，其中只有依诺肝素钠适用于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、内科静脉血栓栓塞（VTE）预防以及深静脉血栓形成（DVT）合并肺栓塞（PE）的治疗。

表2. 不同类型低分子肝素的适应证范围

（注：UA/NSTEMI：不稳定性心绞痛/急性非ST段抬高型心肌梗死。）

同时，在不同的适应证中，不同类型低分子肝素的用法用量各有不同，在临床应用中应严格参照药品说明书或高质量的临床循证指南使用，保障患者用药安全有效。

【特别提醒】不同的低分子肝素药物因制备工艺、分子量、抗FⅩa/FⅡa效价不同导致其适应证、临床疗效等方面均存在差异，目前指南均不推荐在临床应用中相互替代，以避免增加出血、血栓风险。

五、副作用的区别

普通肝素、低分子肝素均可诱发严重的药物不良反应——肝素相关的血小板减少症（HIT）。

HIT有两种类型：1型HIT是单纯血小板计数减少（孤立HIT），与肝素使用的剂量和时间相关，为非免疫反应，减少肝素剂量可改善；2型HIT是血小板计数减少伴血栓形成（HITT），与PF4-肝素复合物（PF4-H）的IgG或IgM抗体形成有关。

普通肝素诱发的HIT比低分子肝素多见，但低分子肝素不能用于治疗HIT，因为与肝素-PF4复合物有交叉反应。

因此，一经诊断或者临床高度怀疑（中高度临床可能性）为HIT时，应立即停用肝素类抗凝药物，包括使用肝素冲管，并使用非肝素类抗凝药物替代抗凝。

根据《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）》[1]推荐，如果在使用肝素类药物后出现HIT时，建议改用胃肠外抗凝剂——直接凝血酶抑制剂（阿加曲班、比伐卢定）或凝血因子Xa间接抑制剂（磺达肝癸钠）或口服抗凝剂——新型口服抗凝药（利伐沙班）或维生素K拮抗剂（华法林）（*血小板≥150×109/L或恢复至基线水平时方可换用华法林维持治疗）替代治疗。

表3. 肝素类药物常见不良反应的类型及发生风险

六、肝素钙和肝素钠的区别

肝素中含有大量蛋白类物质，这些物质会影响临床用药的稳定性，所以要与Na+或Ca2+结合形成化学性质稳定的肝素钠或肝素钙。普通肝素、低分子肝素，均有钙盐和钠盐两种形式。从药代动力学上来看，钙盐可以被机体直接吸收，而钠盐需要经过Na+-K+、K+-Ca2+交换这两个过程后才被吸收，伴随此过程毛细血管通透性会增加。

因此，皮下注射肝素钠时可能更容易出现皮肤瘀斑、血肿、局部疼痛、瘙痒等副作用。总体来说，钙盐较少出现皮肤瘀斑，其它出血症状与钠盐无明显差别。皮下注射时，钙盐的抗凝活性要低于钠盐，但临床效果无差别。

以上观点，不作为医学诊断依据。请勿未经医师评估自行使用低分子肝素！经过医师评估后确实需要使用低分子肝素防治血栓性疾病时，一定要谨遵医嘱哦！用药过程中如有不适，建议立即就诊，切勿耽误病情。

参考文献：

[1]中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,《中华医学杂志》编辑委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(2017)[J].中华医学杂志,2018,98(6):408-417.

[2]国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会.冠心病合理用药指南(第2版)[J].中国医学前沿杂志（电子版）,2018,10(6):1-130.1

[3]中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)[J].中华普通外科杂志,2017,32(9):807-812.

[4]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组.肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J].中华医学杂志,2018,98(14):1060-1087.

[5]Iba T,Levy JH, Warkentin TE, et al.Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation.J Thromb Haemost.2019 Nov;17(11):1989-1994.

[6]Ashby D,Borman N,Burton J,et al.Renal Association Clinical Practice Guideline on Haemodialysis.BMC Nephrol.2019 Oct 17;20(1):379.

[7]中国心胸血管麻醉学会,中华医学会麻醉学分会,中国医师协会麻醉学医师分会,中华医学会呼吸病学分会,中华医学会重症医学分会.不同情况下成人体外膜肺氧合临床应用专家共识(2020版)[J].中国循环杂志,2020,35(11):1052-1063.

[8]Shore-Lesserson L,Baker RA,Ferraris V,et al.STS/SCA/AmSECT Clinical Practice Guidelines: Anticoagulation during Cardiopulmonary Bypass.J Extra Corpor Technol.2018 Mar;50(1):5-18.

本文首发：双鸭山科研小黑屋

本文作者：陈紫桐 李佳

责任编辑：袁雪晴 章丽

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