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2022年中国小分子创新药行业研究报告

2022-03-07 18:07

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创艾瑞艾瑞咨询

小分子创新药丨研究报告

核心摘要：

当前，中国的新药发展开始逐步向真正意义上的原研和创新方向靠拢，向“全球新”迈进。小分子创新药是药物开发的主力。随着以恶性肿瘤为代表的慢性非传染性疾病负担加剧，大量未满足的临床需求涌现，驱动着行业发展进入快车道。

小分子创新药开发已进入靶向时代。已上市的小分子创新药，根据其靶点类型和作用机理，已经有激酶类抑制剂、表观遗传类抑制剂和蛋白酶体类抑制剂等多种类型。随着BT+IT的技术发展，人工智能、计算机辅助药物开发渐成主流，PROTAC技术、变构调节剂、氘代药物等技术思路也备受期待。

中国小分子创新药行业已经涌现出许多优秀的企业，包括向研发创新药转型的老牌大型仿制药企业，基于早期技术积累和工业升级或商业模式创新而实现跨越式发展的创新药企，以及数量众多基于各自不同的产品种类和技术路线参与到差异化竞争中来的临床期初创药企，共同构建起繁荣的行业生态。

中国小分子创新药行业发展环境向好，新产品不断涌现，但仍存在创新力不足、研发投入不足、产品市场空间受限、资本运作粗糙等挑战。未来行业发展，将进一步以临床需求为导向，以源头创新为驱动力，以国内大循环为主体，国内国外双循环为引擎，放眼全球市场，对标首创新药，推动行业繁荣。

什么是创新药

完成完整的研发周期，具有自主知识产权的原研药物

创新药，也称为原研药，是一个相对于仿制药的概念，指的是从机理开始源头研发，具有自主知识产权，具备完整充分的安全性有效性数据作为上市依据，首次获准上市的药物。按照药物研发的常规流程，一款药物从确定靶点到最后审批上市的整个研发周期通常耗时十数年的时间。专利保护期过后，就会被大量仿制。在美国食品药品监督管理局（FDA)的评审标准中，新分子实体（NewMoleculer Entity，NME）和获得新生物制品许可的药物（Biologic License Application,BLA)均属于创新药。

我国的创新药定义

境内外均未上市，具有明显临床应用价值和优势的新药

在我国，按照2007年出台的《药品注册管理办法》界定，新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。2016年3月，国家药品监督管理局发布了《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》，将化药新药分为创新药和改良型新药，其中创新药是指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2020年7月，国家药品监督管理局又发布了《生物制品注册分类及申报资料要求》，将治疗用生物制品（生物药）分为创新型生物制品、改良型生物制品和境内或境外已上市生物制品。根据这两个文件以及当前国内创新药行业发展现状，可将1类、2类化学药和治疗用生物制品归为创新药。

中国的新药发展历程

已经进入“创新驱动”的阶段，正在向“全球新”迈进

我国新药研发经历了三个发展阶段。建国以来到上世纪末，我国药物研发处于跟踪模仿阶段（Copy），市场上的药物以成本低廉的仿制药、普药为主。进入21世纪，随着研发能力和工业化水平的不断提高，我国的药物研发进入模仿创新阶段（Me-too,Me-better, Fast follow）。2015年以来，随着一系列鼓励新药创制、提升药品质量、促进产业升级的政策出台，我国药物研究开始迈向原始创新阶段，此后获批上市的创新药，开始逐步向真正意义上的原研和创新方向靠拢，开始对标同类最优（Best-in-Class）或同类首创（First-in-class）品种，向“全球新”方向迈进。

2018-2021年我国创新药获批上市情况

创新药发展开始进入集中爆发阶段

2018年以来，国家药品监督管理局受理并批准上市的创新药（不含中药和疫苗）共64个，数量逐年增长，适应症以抗肿瘤及免疫用药、神经系统用药、消化系统用药为主。2021年，国产创新药获批数量达到30个，包括化学药24个，生物药6个，其中抗肿瘤药物17个，抗感染和抗病毒药物7个。2021年，国家药品评审中心登记的创新药相关临床试验共501项，其中III期临床共106个。未来3-5年，我国创新药上市将迎来爆发阶段。

小分子创新药

化学小分子，机理明确，成分单一，易于口服

小分子是相对于大分子的概念。具有单一明确有效成成分、分子量在1000道尔顿以下的有机化合物分子可视为小分子药物。现代药物研发是从化学药开始，广义上来讲，目前临床上使用的大部分化学药品都是小分子药物。随着生命科学与生物技术的快速发展，单克隆抗体、重组蛋白、基因与细胞治疗等具有较大分子量的治疗用生物制品（生物药）在市场中的占比越来越高，但化学药仍然是药品开发中的主角。与大分子生物药相比，小分子药物具有分子量小、可以穿透细胞膜（部分可穿透血脑屏障）、不涉及免疫原性、稳定、可口服、易吸收、工艺成熟、易于储存和运输等优点。

主要死因反映出的治疗领域需求

全球范围内慢性非传染性疾病高发，肿瘤、心脑血管疾病和呼吸系统疾病是我国的主要死因

全球范围内，死于癌症、心脏病、糖尿病等慢性非传染性疾病的患者人数不断增加，占比从2000年的60.8%增长到2019年的73.6%。根据2021年世界卫生组织（WHO）的世界卫生统计报告，2019年的前10大死因中，有7个为慢性非传染性疾病。我国的总体情况与全球态势一致。2019年中国十大死因中，8个为慢性非传染性疾病，其中，恶性肿瘤、心脏病、脑血管病和呼吸系统疾病是排名前四的死因，死亡人数占全年所有死亡人数的约80%。

社会结构改变驱动医疗消费增长

老龄化社会药物刚性需求扩大，居民医疗保健消费支出增长

我国正在加速迈进老龄化社会，而老龄人群是各类慢性非传染性疾病的高发人群，是药物的强需求人群。我国60岁以上人口占比已经从2011年的13.7%增长到2019年18.1%。预计到2040年，我国60岁以上人口占比将超过25%。即便受到疫情影响，2020年我国的GDP仍然突破100万亿大关。2020年国内卫生总费用超过7万亿元，约为2010年的三倍，同时，2011年-2020年期间，卫生总费用占GDP的比例缓慢上升，从2011年的5.0%上涨到2020年的7.1%。居民在医疗保健方面的需求不断增强，相关支出不断增长，2020年，居民人均医疗保健消费支出占到全部消费支出的8.7%。

药品消费反映出的药品需求类别

化学药品种多销量大，肿瘤相关药品销售额快速增长

2015-2020年全国公立医疗机构终端药品销售中，化学药占比与68%，在药品消费中占据主导地位。从2021年上半年公立医院终端各治疗类别药物的销售额增长情况看，除抗寄生虫药、杀虫剂和驱虫剂的销售额下降外，其余13个治疗类别均呈现不同幅度的增长。其中增长幅度达到10%以上的治疗类别主要在两类领域：一类是市场中患病人群不断增长但现有药品尚未满足临床需要的品类，如抗肿瘤及免疫调节药、血液和造血系统药物中的抗血栓形成药等；另一类是新冠疫情影响减弱后医疗机构诊疗人数增加所带来的药品需求增加的品类，如呼吸系统用药、感觉系统药物、全身用激素类制剂及皮肤病用药等。

大量未满足的临床需求牵引行业发展

有效治疗药物供给严重不足，花费巨大

以我国第一大死因癌症为例，目前，我国癌症发病率、死亡率全球第一，全球每新增100个癌症患者中，中国人就有21个，平均每天都有6000多人死于癌症，每分钟就有约5人死于癌症。2020年我国新发癌症患者约457万人，因癌症死亡人数超过300万人。其中，肺癌是我国发病率最高的癌症。但是，临床上肺癌治疗治疗的手段仍然有限，尤其是用于晚期治疗的小分子靶向治疗药物，可选品种少且价格不菲，患者医疗负担深重。

政策驱动行业创新发展

注册分类改革，审评审批优化，上市许可持有人制度，创新药加速进医保，DRG/DIP改革，促行业向“研发驱动”转变

小分子创新药物研发历程的不同阶段

目前已处于靶向阶段，朝着更精准的时代迈进

小分子药物开发的历史可分为三个阶段。第一个阶段是化合物时代。随着生理学和化学工业的兴起，药物开发主要是依靠经验从植物中提取或利用化学手段合成。典型代表是青霉素（盘尼西林）。第二阶段，仍然是化合物时代，但是随着分子生物学和细胞生物学的兴起，人们对疾病本质和机理有了更深入的认识，以此为基础针对特定生理效应开发药物。典型代表是诺氟沙星等一系列抗炎药、降压药等。第三个阶段是本世纪初，随着第一个小分子靶向抑制剂伊布替尼（格列卫）的诞生，根据明确的分子生物学机理，针对疾病人群所携带的基因突变（靶点）而筛选开发药物。自此，小分子药物开发真正进入靶向时代。

靶向时代小分子创新药的发展历程

多为小分子抑制剂，多用于恶性肿瘤等重大疾病治疗

2001年，诺华开发的伊马替尼（Imatinib，格列卫）获得FDA批准，用于治疗慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤等疾病，成为全球第一个获批上市的小分子靶向治疗药物。截止目前，美国和中国批准的严格意义上的小分子靶向创新药超过120个。

2005年，阿斯利康研发的吉非替尼获批进入中国市场，成为在中国上市的首个小分子靶向创新药。

2011年，我国自主研制的第一个小分子靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼（Conmana，凯美纳）上市，主要用于晚期肺癌治疗，使得中国成为继美国、英国之后第三个拥有完全自主知识产权靶向抗癌药的国家。我国的小分子创新药靶向时代开启。

小分子靶向创新药技术原理与分类

激酶类抑制剂、表观遗传抑制剂、蛋白酶体抑制剂

人体基因潜在的药物靶点有1500个左右，全球进入临床开发的靶点约500个。已经上市的小分子靶向药物，根据其靶点类型和作用机理，可分为激酶类抑制剂、表观遗传类抑制剂和蛋白酶体类抑制剂。

主要类型小分子靶向创新药格局例举

靶向非小细胞肺癌的EGFR抑制剂，三代渐成主流，国产药物临床数据亮眼；靶向循环系统肿瘤的BTK抑制剂，国内仿制药正在加速发展，竞争加剧；用于自身免疫性及炎症性疾病的JAK抑制剂，第二代产品竞争激烈；靶向多种实体瘤的CDK4/6抑制剂，国产原研药物即将迎来爆发；靶向BRCA基因突变引起的多个癌种的的PARP 抑制剂，正在快速放量。

新技术引领的小分子创新药研发方向

新技术不断涌现，结合BT+IT，开发前景广阔

随着信息技术与生物技术更为紧密的融合发展，在基于靶点的药物设计的时代，利用高通量筛选技术获得小分子和靶蛋白的复合晶体结构，并在计算机的辅助下进行结构优化，逐渐成为药物开发的主流。高通量筛选、虚拟筛选、基于结构的药物设计以及基于片段的药物设计逐渐成为小分子药物研发的常见技术。此外，生命科学领域的新突破新技术也为小分子药物研发带来新的研发思路，抗体小分子偶联药物开发已渐成气候，PROTAC技术、变构调节剂、氘代药物、抗体药物偶联等技术思路也备受期待。

小分子创新药产业链

创新力高度集中在中上游，分工细化，流程整合

小分子创新药行业产业链分为三个环节。产业链上游参与主体为原材料供应商，主要包括相关专利提供商、制药装备提供商、医学设备和器械提供商、实验耗材提供商等。产业链中游参与主体是相关药物生产商，包括大型跨国制药企业、本土大型药企和初创企业；下游主要集中在全国各级医疗机构和院内DTP药房。中上游企业具有强烈的创新需求和驱动力，成为整个产业价值创造的核心引擎。

中国小分子创新药企业图谱

仿创转型发展，创新先锋探索，新锐差异化竞争

本土小分子创新药行业参与者可归为三个类型，一类是老牌大型仿制药企业转向研发创新药，实现创新转型；一类是基于早期技术成果积累和创新商业模式实现跨越式发展的创新药企；还有一类数量众多，并且在持续不断有“新人”加入的临床期初创药企，创立时间在近五年，擅长早期阶段药物开发，已有产品进入到临床试验阶段。由于创新药行业范围较广，行业内处于领先地位的代表企业均形成了各自特色的核心技术体系。而随着生命科学领域新技术的蓬勃发展，诸多初创公司都基于各自不同的产品种类和技术平台，参与到差异化竞争中来。

仿创转型发展，创新先锋探索，新锐差异化竞争

小分子创新药行业发展痛点

源创能力有限，同质化竞争激烈；研发投入乏力，临床试验能力不足；国内市场空间有限，全球化能力待加强；投融资机制不成熟，资本热度虚高

小分子创新药行业发展展望

以临床价值为导向，对标同类首创/同类最优

《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿的发布，强调了“临床价值”才是创新药的追求目标，伪创新药物将难以立足，FIC/BIC新药已经成为我国医药工业产业升级和技术进步积累到一定程度的自然需求。未来，同质化产品将逐渐失去竞争力，“优质创新精品”必将成为未来创新药的主流，FIC/BIC药物的开发能力将成为创新药企的核心竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，拥有FIC/BIC品种的公司将具备更高的成长性，也将更容易走向国际，具有更宽广的市场空间。

加大投入强化临床转化能力，持续推动创新产品高质量输出

在各类鼓励创新的政策引导下，我国医药行业研发支出持续快速上升，创新药企进入“内卷“模式，”伪创新“、“泛泛创新”、“跟风创新”已经渐不可行。持续的创新输出需要不断加码的研发投入。A股上市医药企业研发投入总规模从2015年的189亿元增长到2020年的690亿元人民币。2021年前三季度，80%以上的A股上市医药企业研发投入总额同比有所增加，包括恒瑞医药、复星医药、君实生物、上海医药在内的6家企业研发投入超10亿元，其中恒瑞医药的研发投入高达41.42亿元。

高研发投入展示出企业对后续创新药市场的坚定看好，愿意投入更多研发资金，也为未来创新药的高速发展持续注入活力。大部分研发投入用于丰富产品线，推进产品临床进度或自建临床团队。例如，百济神州2021年上半年的内部研发开支增加39.2%，主要用于扩展临床前候选药物，开展in-house研究及临床试验。

瞄准全球市场，优化组合全球权益，蓄力出海

随着国内外团队进行合作研究越发频繁，国内外技术差距不断缩小，越来越多的企业选择将自己的创新药产品中美同时申报上市，不但有助于打开欧美市场，也代表国产创新药能达到较高认证水平的认可，标志着公司研发实力和临床申报能力达到一定高度。2019年以来，已经有多款国产药物到FDA申报上市，有5款小分子创新药的上市申请获美国FDA受理。同时，国内药企还通过与大型跨国药企之间的权益转让，实现创新药产品布局和收益的最优组合。长远来看，随着研发能力的不断提升，中国创新药的国际化将是个必然趋势，国内将有更多药物实现海外上市。