调查显示1%男性患无精症，中科院新成果有望带来治疗转机

5月26日上午，中科院生化与细胞所召开新闻发布会，发布了一项重要研究成果：该研究所刘默芳研究员带领的研究团队与合作者，在男性不育患者体内，发现了一类与男性生育能力有关的基因突变——Piwi基因的D-box突变。

该研究成果的论文于26日凌晨，在线发表在国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）上。

中国科学院院士王恩多表示，该研究成果具有重要的临床应用价值和良好的应用前景。

刘默芳表示，该研究历时整整六年。在该研究成果的论文发表前，她带领研究团队已经对Piwi基因在男性不育症等领域的基因检测应用，申请了专利。

突变的RNF8-N多肽，则不能恢复RNF8在变种精子细胞的入核。

已申请专利，未来或可开发药物

通过对413例无精子症、少精子或弱精子症的男性不育患者进行采血和基因检测，研究人员发现了Piwi的三种基因突变。随后的小鼠实验证实，这类突变可致雄性小鼠不育，其精子畸形且无活力。

1997年，华人科学家林海帆在果蝇中，率先发现Piwi基因，并发现该基因突变会导致果蝇不育。但Piwi基因对于人类生育的功能的作用，一直是未解之谜。

刘默芳等人的研究结果，是人们首次发现Piwi基因突变与男性不育症的关系。

小鼠实验进一步揭示了Piwi基因突变导致其不育的原因：突变的Piwi基因编码产生了非正常的PIWI蛋白。该蛋白将RNF8（组蛋白泛素连接酶）持续“扣留”在细胞质中，导致精子成熟的染色质重构事件无法正常发生。

根据这一分子机制，研究人员对人工构建的Piwi基因突变不育小鼠，进行了有针对性的干预。

研究人员在小鼠睾丸中注射了PIWI蛋白的干扰物质——一段RNF8的截短多肽，原本精子无活力的基因突变小鼠，开始产生活力四射的精子。

但前述干预措施，能否应用在男性不育患者的治疗上？

研究人员强调，该干预措施是否能成为一种通用的治疗手段，还有待现实的考量。

外源、注射进来的RNF8-N短肽，拯救了携带突变基因的精子的RNF8（组蛋白泛素连接酶，红色），后者正常入核，发挥功能。

刘默芳表示，根据该研究发现的相关分子机制，突变基因编码产生的非正常PIWI蛋白是罪魁祸首。未来，药物公司等研究机构或许可以针对性地筛选该蛋白的抑制剂，如小分子药物，用于临床治疗男性不育症。

该论文的另一位通讯作者、上海市计划生育科学研究所研究员施惠娟表示，除了小分子药物，或许也可以尝试基因治疗或者生物大分子药物。

刘默芳称，从2011年5月到2017年5月，该研究历时整整六年，其课题组多位博士研究生参与其中。《细胞研究》执行主编李党生对该研究提出了许多指导性意见。中科院生化与细胞所多位研究员对该研究提供了重要帮助。

更多相关基因在研究中

位于常染色体上的Piwi基因，是精子产生过程中不可或缺的基因之一。

Piwi基因编码产生PIWI蛋白。该蛋白的产生和“消亡”，推动着精子的变形、成熟。在精子成熟后期，PIWI蛋白会被清除。

研究显示，如果敲除Piwi基因，缺少PIWI蛋白的精子细胞会停滞在圆形状态，不会变形、成熟，长出尾巴。

研究揭示的分子机制：Piwi基因的D-box突变，导致男性不育。 本文图片由中科院生化与细胞所刘默芳课题组 供图

Piwi基因必不可少，只是不要突变。刘默芳团队的研究表明，在男性基因组中只要存在影响Piwi蛋白关键功能的基因突变，就可能会导致不育发生。女性携带该基因的突变则一般不会影响其生育能力，但会遗传给子女。

刘默芳表示，对参与该调查的患者家庭进行遗传咨询发现，Piwi基因的突变型要么来自患者的母亲，要么来自“自发突变”。因为有一些男患者的父母均不携带Piwi的突变基因。此外，一位携带Piwi突变基因的男患者，在经“精子注射卵子受精”手术后，有了一个女儿。基因检测显示，这个家庭很幸运：他女儿的Piwi基因完全正常。该男患者遗传给了女儿的Piwi等位基因是正常的那部分。

上海市第一人民医院泌尿科主任医师、教授李铮称，调查显示，大约每100个男人中，就有一个无精症患者。刘默芳等人关于Piwi的研究成果，建立了一个平台，可以帮助研究人员揭开更多男性不育的原因，也将帮助更多患者。

研究人员对413例男性不育患者的基因检测显示，除了Piwi基因，还有数百个基因可能与男性生育能力有关，相关研究正在进行中。