【学术前沿】Cell Research：我国科学家开发“长效型”新冠病毒mRNA抗体

新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的新冠肺炎疫情（COVID-19）仍在全球范围内肆虐，引发公共卫生和经济社会危机。疫苗是对抗传染病的最经济手段，包括灭活、重组蛋白、腺病毒载体和mRNA疫苗等多种技术路线的新冠疫苗先后获批上市。随着全球范围内疫苗接种率的大幅提升，加上奥密克戎等变异株的持续进化，疾病流行特点与科技应对策略与疫情初期已有很大不同，新冠病毒特效药物的研发的重要性愈发凸显。

其中单克隆抗体可直接与病毒表面蛋白结合，阻断病毒感染，在人群暴露于病毒前后均能发挥预防和治疗效果，尤其对那些尚未接种疫苗或接种疫苗但血清中和抗体滴度未达到保护阈值的人群至关重要。

美国已先后批准多个单克隆抗体及其组合用于住院患者的治疗，我国腾盛博药公司的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法也已经获中国药品监督管理局的上市批准。然而，抗体类药物研发和生产周期长、生产成本高，严重限制了单克隆抗体药物的临床应用和可及性。尤其是最近研究发现，奥密克戎变异株可逃逸绝大多数获批抗体的中和作用1,2。因此，如何快速高效开发单克隆抗体药物成为全球瞩目的核心技术。

mRNA技术在新冠疫苗研发中显示出前所未有的技术优势，无论是在研发速度，还是保护效力方面，均显著优于传统技术路线。更重要的是，mRNA技术作为通用性平台技术，不仅可用于疫苗开发，也可以实现任何具有预防和治疗用途的蛋白类药物3。在传染病领域，针对基孔肯亚病毒的mRNA抗体已于去年年底完成临床I期试验4。对于高度变异的新冠病毒，mRNA技术平台快速响应的特点，有望为不断失效的新冠病毒中和抗体注入新的生命力。2021年9月，美国Moderna公司宣布与抗体公司AbCelera公司合作，共同开发包括新冠病毒在内的系列抗体药物。但迄今为止，尚无成功的新冠病毒mRNA抗体公开报道。

2022年2月24日，国际权威期刊《Cell Research》在线发表了由军事科学院军事医学研究院秦成峰团队与苏州艾博生物科技有限公司联合完成的一项题为《脂质纳米颗粒包裹的mRNA抗体可在小鼠和仓鼠模型中对新冠病毒提供长效保护》（Lipid nanoparticle-encapsulated mRNA antibody provides long-term protection against SARS-CoV-2 in mice and hamsters）的研究。该研究利用成熟的mRNA-LNP技术平台，成功开发了全球第一款“长效型”新冠病毒mRNA抗体，单次给药63天后，仍能对致死剂量的新冠病毒攻击提供有效保护5。

前期工作中，秦成峰联合团队成功开发了一款新冠病毒高效中和抗体HB27，该抗体对新冠病毒多个变异株中和效价均在纳摩水平，并能够通过独特的双重锁定机制在病毒受体结合和膜融合不同阶段发挥抗病毒作用6。

本研究中，研究人员首先构建了编码HB27重链和轻链的两个mRNA分子（称为mRNA-HB27），一系列生化试验表明，mRNA-HB27可在细胞水平高效表达具有生物活性的HB27抗体（图1）。利用前期建立的成熟的mRNA-LNP工艺7，研究人员进一步制备了包裹上述两种mRNA分子的LNP制剂（命名为mRNA-HB27-LNP）。小鼠试验结果表明，静脉单次给药mRNA-HB27-LNP，可在体内迅速产生具有中和作用的HB27抗体。

图1、新冠病毒mRNA抗体的生物学特性鉴定

利用新冠病毒鼠适应株MASCp36的攻毒模型8，研究人员进一步评估了预防给药该mRNA抗体（mRNA-HB27-LNP）的保护作用。结果发现不同剂量mRNA-HB27-LNP给药均显示出明显保护效果。其中1和0.2 mg/kg剂量可完全清除病毒，所有给药小鼠全部存活；低至0.04 mg/kg剂量给药也可保护80%小鼠，小鼠肺部病理仅出现轻微损伤（图2）。使用新冠病毒贝塔变异株（南非株）攻毒模型9同样发现，mRNA抗体具有完全的预防效果，完全清除了小鼠肺部的病毒载量，所有给药小鼠肺部均未观察到明显的肺损伤。

图2、mRNA抗体在小鼠模型对新冠病毒及其变异株保护效果

更重要的是，利用仓鼠的密切接触传播模型研究10发现，mRNA抗体可有效抑制新冠病毒的传播和发病。提前1天给药不同剂量mRNA-HB27-LNP，均可有效降低仓鼠肺部病毒载量，所有给药动物肺部未观察到明显的组织病理损伤（图3）。这些结果表明，mRNA抗体在阻断传播和发病方面可以发挥重要作用。

图3、mRNA抗体在仓鼠模型上对新冠病毒密切传播的阻断效果

进一步，研究人员系统比较了mRNA抗体和传统蛋白抗体的药代动力学特征。结果发现，mRNA抗体的平均停留时间（MRT）和半衰期（t1/2）显著优于传统的蛋白抗体。即使在给药后63天，mRNA抗体的血清抗体浓度仍保持在4.95 μg/mL，这远远超出HB27抗体在体外的中和效价（1.47 ng/mL）。为此，我们又进一步研究了mRNA抗体的长期保护效果。结果发现，mRNA抗体即使在给药后63天，仍能保护50%的小鼠免于死亡，而蛋白抗体组或安慰剂组小鼠均在9天内全部死亡（图4）。这些结果表明，mRNA抗体具有长效保护的显著特点。

图4、mRNA抗体的药代动力学和长期保护效果

据悉，军事医学研究院微生物流行病研究所副研究员邓永强、博士生张娜娜、硕士生张伊菲、仇洪影，苏州艾博生物有限公司仲夏、许旭博士为并列第一作者，军事医学研究院秦成峰研究员和苏州艾博生物科技有限公司英博博士为本文共同通讯作者。军事医学研究院军事兽医研究所王铁成、高玉伟，苏州艾博生物有限公司段向辉、凌丹丹、张肖静，北京神州细胞公司谢良志博士亦为本文做出重要贡献。本研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委等基金的大力支持。

军事科学院军事医学研究院（原军事医学科学院）秦成峰团队主要从事新发病毒的感染与致病机制研究，注重将基础发现向临床应用转化，在病毒的感染致病机制、疫苗设计优化等领域取得了系列原创性研究成果。秦成峰团队目前承担国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等多项课题，在Science、Cell、Nature等国际权威杂志发表SCI论文100余篇，授权发明专利30余件，获临床批件和注册文号5个，产生了重要的学术影响和社会效益。

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参考文献

1 Cao, Y. et al. Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature, doi:10.1038/s41586-021-04385-3 (2021).

2 Planas, D. et al. Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization. Nature, doi:10.1038/s41586-021-04389-z (2021).

3 Schlake, T., Thess, A., Thran, M. & Jordan, I. mRNA as novel technology for passive immunotherapy. Cell Mol Life Sci 76, 301-328, doi:10.1007/s00018-018-2935-4 (2019).

4 August, A. et al. A phase 1 trial of lipid-encapsulated mRNA encoding a monoclonal antibody with neutralizing activity against Chikungunya virus. Nat Med 27, 2224-2233, doi:10.1038/s41591-021-01573-6 (2021).

5 Deng, Y.-Q. et al. Lipid nanoparticle-encapsulated mRNA antibody provides long-term protection against SARS-CoV-2 in mice and hamsters. Cell Research, doi:10.1038/s41422-022-00630-0 (2022).

6 Zhu, L. et al. Double lock of a potent human therapeutic monoclonal antibody against SARS-CoV-2. Natl Sci Rev 8, nwaa297 (2021).

7 Zhang, N. N. et al. A Thermostable mRNA Vaccine against COVID-19. Cell 182, 1271-1283 e1216 (2020).

8 Sun, S. et al. Characterization and structural basis of a lethal mouse-adapted SARS-CoV-2. Nat Commun 12, 5654 (2021).

9 Chen, Q. et al. Transient acquisition of cross-species infectivity during the evolution of SARS-CoV-2. Natl Sci Rev 8, nwab167 (2021).

10 Sia, S. F. et al. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters. Nature 583, 834-838 (2020).

原标题：《【学术前沿】Cell Research：我国科学家开发“长效型”新冠病毒mRNA抗体》

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