Cell Reports奥林匹克特辑：运动与肌肉生物学

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一朵雪花的故事已经讲完了，一场精彩、非凡、卓越的冬奥会，成为这个春天中国送给世界的真诚礼物。

为了纪念2021年在日本东京举行的夏季奥运会，以及2022年在中国北京举行的冬季奥运会，Cell Reports特别推出本期奥运特辑，为读者们呈现运动与肌肉生物学相关的研究。

人类抗阻锻炼和耐力运动的血浆代谢组学分析

虽然众所周知运动有益于人类健康，但人们对其中的生物学机制仍未完全了解。组学技术的出现使我们可以更好地观察运动带来的基因和代谢变化。在此，研究者们通过非靶向性的代谢组学分析随机采样的耐力运动/抗阻运动的受试者的血浆，研究发现这两种类型的骨骼肌活动对人体生理学有着不同的影响。高分辨率的时间序列分析揭示了运动对多种代谢途径的作用，包括两种运动模式所带来的普遍影响和某个运动模式的特异性特征。此外，研究还揭示了运动诱导的代谢物的变化，并鉴定了具有信号分子作用的代谢物，特异性呈现了不同的运动模式如何随时间变化影响机体代谢组学的特征。

不同负荷状态下人类骨骼肌重塑的分子传导体

施加于骨骼肌的负荷改变了其组织的表型特征，也反映了组织代谢和功能需求的改变。人类对负荷的适应方式并非完全一致（异质性），因此在鉴定基础调控因子上具有一定难度。这项研究建立了一种针对不同个体的差异性负荷和分析策略，可将肌肉质量变化的异质性降低约40%。另外，使用全基因组转录组学可以全面检测mRNA的编码外显子和3′和5′非翻译区（UTRs），从而发现了比以往同类研究多3至4倍的受调控基因，包括其他方法无法检测到的大量UTR区的选择性调控。研究者发现了141个与肌肉生长相关的核心基因，并在新的独立样本群体中进一步验证了其相关性。通过RNAi沉默技术在原代肌细胞中进一步证明这些候选基因在调控蛋白质合成的重要作用。使用蛋白质组保守的网络和途径分析，该研究揭示了与人类肌肉老化和胰岛素敏感性的分子特征相关的明显关系，提供了潜在的药物靶点。

长期训练与不训练的男性/女性骨骼肌转录组学比较

为了更好地了解人类终身运动的健康益处，研究者对进行长期耐力训练的志愿者组（9名男性和9名女性），与进行过力量训练的志愿者组（7名男性），以及相对应年龄的不运动对照组（7名男性，8名女性）进行了全骨骼肌转录组分析。基于转录组析、基因本体论（Gene Ontology）和基因组规模的代谢模型的分析表明，运动使得预防代谢性疾病有关的通路发生了变化，这种变化在耐力训练组中特别明显。研究数据还显示了对照组之间突出的性别差异，但这些差异随着耐力训练的增多而减少。此外，将这些数据与研究代谢性疾病患者在长达数月的训练前后的肌肉基因表达图谱的相比较，可以发现对于代谢受损的个体，训练可以使其基因表达图谱更趋向于健康的耐力训练组。该研究数据反映了长期锻炼后积累的机体转录变化，并鉴定了可以延缓代谢疾病的重要“运动反应”基因。

Atx通过LPAR1调控骨骼肌再生并促进肌肉肥大

肌肉分化是骨骼肌纤维形成必需的过程，该过程由多个环节组成，受到严格调控。卫星细胞是机体受伤或功能失调时修复肌肉的直接细胞成分。该研究发现肌卫星细胞的分化需要自体细胞素Autotaxin（Atx）的表达和活化。Atx的条件性消融或药物抑制会损害肌肉修复。在机制层面上，研究者发现LPAR1是Atx-LPA信号传导的关键受体。转录组分析发现Atx-LPA信号可激活核糖体蛋白S6激酶（S6K），是一个通过LPAR1调控肌细胞生长的mTOR依赖性主要调节分子。此外，Atx转基因小鼠显示出肌肉肥大效应和加速再生。肌内注射Atx/LPA具有使肌肉肥大的效果。此外，Atx的作用在人类肌细胞中也是保守的。这项研究发现Atx是小鼠和人类肌肉分化中一个关键的主要调节分子，并鉴定了一个可促进肌肉形成、再生和肥大的细胞外配体。

利用整合基因组分析剖析经过再生作用的小鼠肌肉干细胞衰老

在衰老过程中，骨骼肌的体积逐渐减小，功能逐渐丧失，从而影响了个体的活动能力和生活质量。骨骼肌的修复是由名为卫星细胞（或肌肉干细胞，MuSCs）的组织干细胞所调控的，且在衰老过程中，MuSCs的数量减少，再生能力减弱。目前我们并未完全了解自然衰老所导致的MuSCs再生功能减弱的转录网络和表观遗传学变化。该研究通过整合基因组学分析了受伤前后的年轻和老年动物的MuSCs的全局分子图谱。结果显示，衰老会造成肌肉干细胞在基因表达、代谢通量、染色质可及性和转录因子（TF）结合活性等多方面的显著差异。这些数据集有助于更深入地了解组织干细胞在衰老和愈合过程中的调控机制。

RGS6介导自愿运动对成人海马神经生成的影响

主动自愿的运动能增强成人海马体的神经生成，对海马依赖性学习能力和情绪调节产生影响。然而，其基本机制仍不清楚。该研究发现，自愿运动特异在成年新生的海马神经元内诱导独特的动态基因表达变化，特别是对参与调控神经元成熟和人类疾病的基因有重大影响。此外，研究者发现G蛋白信号调节因子6（RGS6）是介导运动对成年新生神经元影响的一个关键基因。RGS6的过表达模拟了自愿运动对成人新生神经元的形态和生理成熟的积极影响，并降低了成年新生神经元对γ-氨基丁酸B（GABAB）受体激活的抑制作用的敏感性。敲除RGS6会消除运动增强所促进神经元成熟效应，以及依赖于海马神经生成的学习和抗焦虑作用。该研究揭示了成年新生的海马神经元的全基因组动态变化，而这些变化有助于自愿运动诱导的神经发生。

肌肉-肝脏运输BCAA衍生的氮是肥胖相关甘氨酸消耗的基础

在一定范围内，甘氨酸水平越高，支链氨基酸（BCAA）的水平越低，个体罹患心脏代谢疾病的可能性也就越低，但解释这些关系的生化机制仍不清楚。BCAA代谢和氮处理有关的代谢物和基因表达水平与甘氨酸水平密切相关。在自发性肥胖伴糖尿病早期大鼠ZFRs研究发现，甘氨酸作为丙酮酸-丙氨酸循环的碳供体受到BCAA的调控。抑制BCAA转氨酶（BCAT）的酶会消耗血浆中的丙氨酸并提高甘氨酸水平。在高脂肪喂养的ZFRs中，饮食中的甘氨酸补充剂提高了尿液中酰基甘氨酸的含量，降低了循环中的甘油三酯，但也导致了长链酰基辅酶As（acyl-CoAs）的积累，降低了肌肉中5’单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，但是个体的葡萄糖耐量没有改善。该研究为肥胖相关的甘氨酸消耗提供了机制上的解释，也为甘氨酸补剂对系统葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的影响提供了理论基础。

细胞分化的潜能变化是衰老的潜在特征和小鼠肌肉生成的能量障碍

随着年龄的增长，骨骼肌的瘦体质量和再生潜力下降，其部分原因是祖细胞的内在变化。然而，目前仍不清楚祖细胞中的年龄相关变化与细胞分化轨迹的相关性。研究者对年轻和老年小鼠的肌肉单核细胞进行了单细胞RNA测序（RNA-seq），并分析了分化后的肌肉干细胞（MuSCs）和纤维脂肪祖细胞（FAPs）。研究发现，细胞分化增强了MuSCs和FAPs的年龄相关变化幅度，但它也掩盖了祖细胞中部分年龄相关变化。老年MuSCs遵循与年轻细胞相同的分化轨迹，但停滞于子细胞定型决定附近。这些结果表明，细胞分化的潜能变化是衰老的潜在特征。

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