中和抗体，从预防新冠到治疗新冠

文/陈根

2022年已经是人类步入与新冠病毒作战的第三个年头，但距离疫情终结似乎仍旧遥远，好在人类在与疫情对抗的过程中也掌握了一些预防新冠的方法，比如公共卫生措施、疫苗以及中和抗体，以最大限度地降低新冠病毒对人类的伤害。

其中，公共卫生措施是预防新冠的“基石”，毕竟在人们对新冠病毒还不算了解的时候，是洗手、戴口罩和物理隔离让疫情没有更大范围地伤害到人类；除了公共卫生措施外，疫苗则被认为是预防控制新冠病毒的最有效手段，其成功研发以及推广也被认为是人类最终控制新冠疫情的关键所在。

然而，如果说人们对公共卫生措施、疫苗多少有些了解，那么中和抗体对于大部分人来说却是陌生的。陌生，但却重要——随着病毒不断突变，传染性增加，伤害性减少，疫情逐渐演变为一场持久战，在这场持久战中，人体所具有的中和抗体则是能够长久对抗新冠的关键所在。 

中和抗体的重要意义

抗体是由人体免疫B细胞产生的，其功能就是特异性地阻击病原体，比如，新冠病毒。抗体的其中一种作用就是结合到病毒身上，用于防止细胞被某种抗原或感染原侵害，阻止其入侵人体细胞，也就是中和作用。这样的抗体，就被称为中和抗体。

新冠病毒主要结构蛋白包括S蛋白（棘突）、E蛋白（包膜）、M懂蛋白（跨膜）和N蛋白（核衣壳），而在新冠病毒的四种结构蛋白中，S蛋白上的突变位点最多，也最关键。S蛋白由S1和S2两部分组成，其中由N端结构域（NTD）和受体结合域（RBD）组成的S1负责与ACE2结合，而S2主要负责与人细胞膜的融合，完成遗传物质的释放。

而新冠病毒诱导产生的中和抗体则可以通过结合病毒S1和RBD阻止病毒与细胞的ACE2结合，从而阻止感染。因此，S1和RBD也是中和抗体作用的主要靶点，这些区域突变可能导致新冠病毒产生更强的传染性。

从中和抗体的来源来看，中和抗体一是来源于感染的人群，二是来源于疫苗诱导。当然，疫苗诱导从本质上来讲也是基于感染后产生免疫的原理。可以看见，中和抗体作为一种防止细胞被某种抗原或感染原侵害而具有保护力的抗体，对于对抗新冠病毒来说，具有重要的作用。

然而，虽然疫苗能够帮助人体诱导出中和抗体，建立人体对于新冠病毒的免疫，但是接种疫苗带来的中和抗体却是有局限的，即人体内的中和抗体会随着时间而下降。2021年初，美国加州拉霍亚免疫学研究所发表研究报告称新冠病毒感染者痊愈后自身免疫力能维持至少6个月。英格兰公共卫生机构的发现是至少5个月。

疫苗提供的免疫力和感染后自然产生的免疫力大致相同，但持续时间因各人体质和健康状况不同，可维持的时间有长有短。英国莱斯特大学病毒学家朱利安.唐表示，疫苗免疫力大致可持续6-12个月，但很大程度上取决于各人自身情况，以及疫苗的种类。

基于中和抗体能够进行中和作用以阻止新冠病毒入侵人体细胞，和疫苗诱导的中和抗体会随时间下降的情况，研究人员尝试让中和抗体成为能够评估新冠疫苗保护效力的标准。

事实上，2021年7月28日，来自以色列的研究人员就在NEJM上发表了相关的研究，文章指出，疫苗诱导的中和抗体水平是预测接种者是否会感染新冠病毒的“风向标”。那些具有更低水平抗病毒抗体的人，感染新冠的可能性更大。

研究人员面向约11500位已完成两剂辉瑞mRNA疫苗接种的医护人员启动了这项研究。经过RT-PCR检测的1497名医护人员中，有39人被证实感染了新冠病毒，其中大多数为女性（64%），所有感染者从完成疫苗接种到接受检测的中位间隔时间为39天。

随后，研究人员将22例在感染期检测到的可用的中和抗体数据与104位参与者的数据进行了对比，发现前者的数据要明显低于后者，预测的几何平均滴度（GMT）分别为192.8和533.7，并且感染组的S-特异性IgG抗体水平的GMT低于对照组，二者比值约为0.514。

这也表明了疫苗难以帮助部分人群抵御病毒的原因，具有更低水平抗病毒抗体的人，显然感染新冠的可能性更大。可以说，人体的中和抗体水平，才是真正评估疫苗有效性的标准。

从核酸检测到抗体检测？

人体中和抗体水平对抵抗新冠病毒的重要作用，提示着一种新的疫情防控方式的出现。要知道，真正衡量是否建立有效全民免疫的并不是疫苗接种率的数字是否达到，而是接种后的全民有效抗体水平是否达到。

只有全员的疫苗有效抗体率提升上去，我们就能真正地实现全民免疫，才能更从容地应对病毒所带来的威胁。基于此，从当前的核酸检测转变为对个体抗体水平的检测或许将成为一个行之有效的新策略。

如前所述，疫苗诱导的中和抗体水平可能才是预测接种者是否会感染新冠病毒的“风向标”。那些具有更低水平抗病毒抗体的人，感染新冠的可能性更大。而在目前的临床实践中会发现，疫苗在个体身上的反应不一样，也就是产生的抗体水平不一致。那么，如果我们通过检测抗体，对于抗体水平低的，进行针对性的补打，那么对于群体免疫的效果，毫无疑问将是大有裨益的。

尤其是对当前的香港来说，这两日，香港的疫情继续大爆发，2月17日新增6116，2月18日香港又新增6063例确诊，死亡15例，2月19日仅仅半天就新增了约7000例新冠肺炎确诊病例，以及初步阳性约7000例。并且，2月17日、18日和19日三天的新增确诊病例已经接近两万人，如果算上初步阳性，感染人数甚至还得翻倍。

如果按照这个比例来看，其实香港该感染的人已经感染的差不多了。在这样的情况下，用抗体检测来代替核酸检测反而是更有效的抗疫政策。毕竟根据世卫组织专家莱恩2021年12月上旬的表示，现有疫苗对Omicron仍有预防重症的免疫效力，虽然这个最新变异株对辉瑞疫苗有部分免疫逃逸。他说，没有迹象表明Omicron会比其他变体更擅长免疫逃逸。

世卫组织专家迈克·莱恩（Mike Ryan）同时表示，初步数据表明奥密克戎感染引发的症状并不比德尔塔和其他变异株的更严重，严重程度应该是向“逐渐减弱的方向”发展。这也就是说，疫苗的接种的非常有效能防止感染重症化的直接有效手段，但这个前提是基于疫苗接种之后的身体内的有效抗体率。

此外，不可否认，目前，动态清零策略依然是我国大陆防疫策略的不二选择。一方面，中国是人口大国，这意味着如果不严控，必然有海量的感染病例、死亡病例。另一方面，中国的加强针疫苗远未普及。

对于当前局部地区疫情的上行，一个需要思考的问题是，全员核酸检测模式究竟有无必要。先不说全员核酸所需要巨大的的经济成本，一次普测动辄上千万人次，成本上十亿，同时还需要强大的组织能力，包括动员人群参加测试，组织严密的封锁措施等。

就从安全角度来看，短时间的大量采集一是很容易在密集的人群采集过程中造成感染；二是大量的样本短时间的检测，很难说在检测过程中不会出现错误与失误。并且一次封城就要开始几轮的全员核酸筛查，不仅整个城市停摆，并且所付出的财政支出巨大。

显然，从核酸检测到抗体检测，既是随着新冠病毒逐渐日渐减弱，传染性日益增强下的一种有效举措，也是当前看来最为经济的抗疫策略。

被动免疫武器

中和抗体除了作为一种评估疫苗有效性的标准外，还可以作为另一种被动免疫武器，用于新冠肺炎的暴露后/暴露前预防，以及新冠肺炎的治疗。

从中和抗体用于新冠肺炎的预防来看，新冠中和抗体可以成为新冠疫苗的有力补充，有效保护不能接种疫苗或疫苗效果欠佳的人群。

比如，中和抗体组合Casirivimab/Imdevimab在新冠感染者家庭成员中开展的3期临床试验结果显示，皮下注射单剂量能将有症状新冠感染的风险降低81%。而长效中和抗体组合Tixagevimab/Cilgavimab的暴露前预防3期临床研究数据表明，与安慰剂相比，这一组合可将出现症状的新冠感染风险降低77%。目前以上两种预防措施都已经获得FDA的紧急使用授权（EUA）。

从中和抗体用于新冠肺炎的治疗来看，2021年12月8日，腾盛华创研发的抗新冠单克隆抗体组合安巴韦单抗/罗米司韦单抗（BRII-196/BRII-198）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为国内首个获批上市的中和抗体。2021年12月获得NMPA批准上市，用于轻中症伴有高风险的成人及12岁以上青少年，其中12岁以上青少年人群为附条件批准。

III期ACTIVE-2研究的期中分析结果积极。结果显示，入组的847名患者中，接受抗体疗法的人群事件发生率下降80%。在第28天时，抗体治疗组死亡率为0，远低于安慰剂组的9例死亡。值得注意的是，安巴韦单抗/罗米思韦单抗联合疗法在早期症状和晚期症状患者中均表现出较好的疗效，具有较长的治疗窗口期。

虽然安巴韦单抗/罗米司韦单抗目前还没有获得新冠预防适应证，但其超长半衰期（安巴韦单抗半衰期为44.6-48.6天，罗米司韦单抗半衰期为72.2-83.0天）、广谱抗病毒活性和超高血药浓度等特点，为其开展新冠预防的临床研究（进行中）奠定了坚实基础。

此外，去年年底发表在《自然》上的一篇文章表明，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法也保持对Omicron变异株的中和活性。从这个角度来讲，安巴韦单抗/罗米司韦单抗组合或许能弥补新冠疫苗对Omicron变异株有效性下降的问题。

接种疫苗后是否产生抗体是疫苗是否起效的重要指标，在公共卫生措施和疫苗并行的当下，中和抗体或许能够帮助我们在后疫情时代更添一份力。