明星分子一氧化氮竟是细胞死亡和促发炎症的“罪魁祸首”

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作者：Liz Zee

导读：WEHI研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, 简称“WEHI”）的一项研究已经确定了导致大量的细胞死亡和严重的身体炎症的“罪魁祸首”。这一发现可能会为炎症细胞死亡驱动的一系列疾病带来更好的治疗选择，也包括SARS-CoV-2病毒。

细胞死亡是人体对感染的免疫反应的重要组成部分。然而，如果不加以控制，它也会在其他健康的器官和组织中诱发炎症。研究小组揭示了分子一氧化氮（由Caspase-8蛋白酶产生的分子）的过量生产是如何导致细胞死亡达到危险水平的。他们表明，抑制Caspase-8的功能可以防止不受调控的细胞死亡和炎症的发生。

近日，这项研究发表在《Immunity》上，题为“Interferon-γ primes macrophages for pathogen ligand-induced killing via a caspase-8 and mitochondrial cell death pathway”，指出了具有创造出阻断Caspase-8和一氧化氮的药物的潜力，以防止这种新的炎症细胞死亡过程。操控这一细胞死亡途径可以为患有炎症性疾病的患者带来新的治疗方法。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.003

该研究由WEHI的博士生Daniel Simpson、副教授James Vince和Rebecca Feltham博士主导，与莫纳什大学（Monash University）、澳大利亚国立大学（Australian National University）、哈德逊医学研究所（Hudson Institute of Medical Research）和德国科隆大学（Cologne University）的研究人员共同合作完成。

巨噬细胞是宿主对入侵病原体的快速反应所必需的前线哨兵。巨噬细胞通过Toll样受体（TLR）家族检测病原体分子，以协调适当的细胞反应。T淋巴细胞和自然杀伤细胞与巨噬细胞协同作用，产生促炎细胞因子、干扰素γ（IFNγ）。IFNγ通过增强巨噬细胞抗病原体信号通路，对TLR的激活产生深远影响，它们联合协调先天免疫应答。

TLR信号也可以诱导程序性细胞死亡，而程序性细胞死亡既可以通过消除被感染的细胞来提供对病原体的保护，也可以增加细胞释放的免疫原性分子，但这在某些情况下可能会导致病理炎症和组织损伤。事实上，增加细胞死亡信号传导的哺乳动物的基因变异会导致严重的炎症。即使是由死亡受体激活的Caspase-8或线粒体凋亡因子BAX和BAK (BAX/BAK)介导的细胞凋亡（通常被认为是“免疫沉默”），也会导致炎症性细胞因子的激活。因此，在识别病原体的巨噬细胞中，细胞死亡信号被特异性地启动，并且会在很大程度上调节先天免疫应答。

IFNγ也可以启动程序性细胞死亡信号。在一些癌症患者的细胞系中，IFNγ可能会促进Caspase-1介导的细胞杀伤或死亡受体诱导的细胞凋亡。IFNγ可能导致感染细胞的死亡，但IFNγ如何引起免疫细胞死亡以及对身体造成的影响仍不完全清楚。

在这项研究中，研究人员试图了解IFNγ如何结合病原体来源的TLR配体改变巨噬细胞的“命运”。他们发现，IFNγ和TLR激活可触发巨噬细胞死亡，包括死亡受体诱导的Caspase-8和BAX/BAK驱动的线粒体凋亡过程，这两者都是由氧化氮合成酶（iNOS）通过其酶促产物一氧化氮（NO）造成的。Caspase-8在不依赖于促凋亡蛋白BID的情况下，通过调控BCL-2和iNOS来促进BAX/BAK的激活，后者降低了促生存蛋白MCL-1和A1的数量。在小鼠中，NOS2或Casp8的缺失减少了SARS-CoV-2感染驱动的体重减轻，而不影响病毒负荷峰值，这说明了iNOS-Caspase-8细胞死亡轴会破坏宿主免疫应答。这些发现确定了iNOS的多个靶点，解释了一氧化氮如何在宿主源性细胞因子和病原体配体的细胞感应后引发特定的程序性细胞死亡反应。

罪魁祸首：一氧化氮

虽然一氧化氮对人体的循环系统和神经系统至关重要，但这项研究发现，一氧化氮过多与细胞过度死亡和炎症的发生有关。细胞死亡对于健康的免疫反应至关重要，然而，过多的细胞死亡会导致免疫系统“过度工作”，从而引发炎症性疾病。

副教授James Vince表示，研究小组还发现，在新发现的炎症细胞死亡途径中，一氧化氮是导致细胞过度死亡的“罪魁祸首”。

“研究病原体和宿主炎症分子在细胞死亡过程中的联合作用时，我们发现了一氧化氮是如何成为这一特定途径中细胞死亡的主要驱动力的。我们的研究发现，当免疫细胞感知到病毒和致病威胁时，分子一氧化氮的水平会升高。产生的一氧化氮越多，细胞死亡的可能性就越大。”Vince副教授说。

一氧化氮也会影响COVID-19？

WEHI传染病领域的研究人员Marc Pellegrini教授、博士生James Cooney、Marcel Doerflinger博士和Kathryn Davidson博士，与研究小组共同发现，在临床前SARS-CoV-2感染模型中，阻断一氧化氮和细胞死亡蛋白Caspase-8的产生降低了疾病的严重程度。

首席研究员、博士生Daniel Simpson表示，在临床前模型中抑制Caspase-8或一氧化氮能够防止细胞死亡和组织损伤，并突出了使用Caspase-8作为药物靶点的潜力，可以阻止细胞的过度死亡以及随之而来的炎症反应。

“虽然这仍然是初步数据，但我们相信，阻断Caspase-8的功能或一氧化氮的产生可以防止严重的身体炎症。”他说。

该团队利用WEHI的CRISPR技术系统，对新的细胞死亡途径进行了基因剖析，并进一步了解了相关关键基因的作用。

Rebecca Feltham博士说，DNA编辑技术是用来在基因中产生人为突变的，以确定哪些基因促进了这种细胞死亡途径中一氧化氮的产生。“结合COVID-19模型，这项技术使我们了解了Caspase-8的确切作用。理解和操控这一途径中的关键基因，可能会为哮喘、炎症性肠病和COVID-19等疾病带来新的治疗选择。”

参考资料：

https://www.wehi.edu.au/news/molecular-culprit-caught-driving-unwanted-cell-death

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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