Nature子刊：清华大学鲁白团队研发出改善女性生育力的潜在新药

随着生活节奏加快，精神压力、环境污染 、饮食结构等影响，不孕不育现状堪忧，发病率日趋升高。据估计，全世界8-12%的育龄夫妇患有不孕症。卵巢早衰（Premature ovarian failure, POF）是严重的不孕症，其发病率高，严重影响育龄女性的生殖健康，当前尚无防治手段。

2022年2月17日，清华大学药学院鲁白教授团队在 Nature Communications 期刊上发表了题为：TrkB agonist antibody ameliorates fertility deficits in aged and cyclophosphamide-induced premature ovarian failure model mice 论文。

该研究报道了TrkB激活型抗体药物能够促进卵泡发育，恢复模型动物的生育能力，是一种治疗卵巢早衰（POF）的潜在创新药物。

卵巢早衰，是发生在40岁以下女性的卵巢功能减退现象，表现为：出现闭经现象至少4个月，促卵泡激素（FSH）间隔性持续高于25 IU/L（间隔期至少4周），并伴有雌激素水平低下，导致不孕。而目前并没有有效治疗POF的药物。

脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）是一种广泛表达在中枢神经系统的分泌性神经营养因子，主要通过其受体TrkB，对神经元的存活、 生长发育 、分化、以及突触功能起重要调控作用 ，具有保护神经元，促进神经损伤修复的功能，同时也是维持神经系统正常生理功能所必需。

鲁白教授团队积十多年研究之功，提出TrkB是潜在的治疗神经损伤的重要药物靶点（Lu et al., 2013）。在研究过程中意外地发现在外周激活TrkB，能促进非神经系统的卵母细胞成熟和卵泡发育，对POF也可能有治疗作用。

之前的临床数据揭示POF病人血浆中BDNF含量显著下降，遗传学分析也表明BDNF的基因变异增加POF致病风险。由此可见，BDNF紊乱可能是卵巢疾病发作的一个关键因素，而提高卵巢中BDNF功能有可能治疗或缓解POF。然而，动物和临床研究都表明BDNF作为一个蛋白分子，成药性差，主要表现在半衰期短（仅几分钟）、扩散能力弱（性质粘稠）、以及特异性差（还能结合低亲和力受体P75NTR）等原因，无法成为有效治疗药物。因此在POF治疗领域，也从未有人尝试过在动物模型中检测BDNF的药效。

鲁白教授团队长期致力于BDNF的基础研究和转化工作，近年来开发了TrkB激活型抗体，能够全面模拟BDNF通过TrkB介导的生物学功能，而其理化性质则优于BDNF，有望成为治疗包括脑卒中，渐冻症，阿尔茨海默病（AD）等多种神经系统的重大疾病。该抗体药近期内将进入临床开发。

清华大学博士研究生秦训思在进入鲁白实验室之前，主要从事生殖发育相关研究。在探索博士阶段课题时，意识到TrkB抗体药可能可以用来治疗POF，从而开展了系统性研究。

首先，通过尾静脉注射，TrkB抗体可以通过雌性小鼠的血-卵泡屏障，渗透到卵泡腔中的卵母细胞和颗粒细胞，并激活TrkB信号通路。实验还证明TrkB抗体能促进正常小鼠体外卵母细胞成熟和体内卵泡发育。

然后，研究团队采用了两种POF疾病模型来检测药效。一种是自然衰老（NA-POF）模型——老龄小鼠（12-13个月龄），该小鼠模型卵巢功能急剧减退，几乎丧失了生育能力；另一种是化疗药物环磷酰胺诱导（Cy-POF）模型，环磷酰胺会诱导生殖毒性引起卵巢损伤，极大影响了生育能力。在这两种动物模型中，TrkB抗体的治疗，都能够有效维持并促进卵泡发育，恢复激素稳态水平。这些结果表明TrkB抗体恢复了卵巢的正常功能。TrkB抗体还可减轻 Cy诱导的生殖毒性，抑制卵巢细胞的凋亡。

研究显示，TrkB抗体的治疗显著提高了这两种POF模型小鼠卵母细胞的数量和质量，最终提高了生育能力。药物安全性实验证明，TrkB抗体治疗不影响小鼠子代和孙代（两代）的健康状况和认知能力。

最后，为了探究药物对POF病人的治疗应用，研究人员利用单细胞测序技术分析女性卵母细胞和颗粒细胞中BDNF和TrkB表达情况，发现其转录图谱和雌性小鼠非常接近，同时证实了TrkB抗体能够激发人的颗粒细胞中TrkB受体信号转导并促进其增殖。在老年女性卵巢中，BDNF表达也相较年轻女性显著降低。这些数据表明TrkB抗体在人POF卵巢中具有潜在的治疗作用。

综上所述，鲁白教授团队提出了一种抗体靶向激活TrkB受体，从而促进和维持卵泡发生，并促进卵细胞成熟达到治疗POF的新策略，明确了TrkB抗体作为POF治疗候选药物的巨大潜力。长远来讲，随着现代社会女性生育年龄增大，该药物更可能用于增强晚育女性的生育力。

清华大学药学院秦训思博士是论文第一作者，鲁白教授及其团队郭炜副研究员是论文通讯作者。该工作还得到了北京大学/北医三院乔杰院士和其团队赵越研究员，以及首都医科大学附属北京妇产医院阴赪宏教授的支持。此外，鲁白教授团队博士研究生张天一在行为测试上给与了帮助。

值得一提的是，鲁白教授、郭炜博士以及团队成员就TrkB激活型抗体已经发表了一系列论文。其中，2019年在神经疾病领域重要期刊 Neurobiology of Disease 上发表两篇论文【2、3】，详细阐述了TrkB激活型抗体的研发过程，及其分别在渐冻症及脑卒中治疗中的潜在应用。2020年又在治疗学杂志 Theranostics 上发表论文，认为TrkB激活型抗体还可以应用于治疗阿尔茨海默病（AD），报道了一种新的AD治疗策略，提出可以通过激活TrkB及其下游信号通路来修复突触并阻止神经元死亡，以达到治疗AD的目的。

这一次，鲁教授团队又将治疗领域扩展到了卵巢早衰症。近期，他们与中科院的赵建国教授团队合作，初步证明TrkB抗体对猪也有很强的促进生育的作用，能够调控激素和月经周期，提高生仔率，并使已经不能生育的老龄产仔。这些实验展示了该药物在畜牧业，宠物业和珍奇动物业的潜在应用价值，也给下一步展开人的POF的临床试验，打下了坚实的基础。

论文链接：

1.https://www.nature.com/articles/s41467-022-28611-2

2.https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.04.009

3.https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104590

4.https://www.thno.org/v10p6854.htm

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