线粒体功能障碍和年龄依赖性认知障碍之间可能存在的联系

原创 Emiko Matsumoto 阿尔茨海默病

通过使用转基因小鼠阿尔茨海默病模型，科学家们证实了线粒体氧化损伤和认知功能障碍之间的明确联系。

芝浦工业大学2月14日消息

氧化损伤的增加与神经退行性疾病有关，如阿尔茨海默病(AD)。尽管 AD 的病理生理学已被广泛研究，但线粒体功能障碍与该病之间的可能关系仍在很大程度上未知。由日本芝浦工业大学 Koji Fukui 教授领导的研究小组证实，AD的进展与氧化性脑损伤有关，氧化性脑损伤以一种依赖年龄的方式损害 AD 转基因小鼠的认知功能。

Koji Fukui 教授

在细胞过程中产生能量所需的线粒体电子传递链也会产生活性氧 (ROS)，这些物质会攻击组织并造成氧化损伤。这种损伤会导致线粒体功能障碍，甚至导致细胞死亡。由于我们的大脑比其他器官使用更多的氧气，因此更容易受到这种 ROS 损伤。

根据文献报道，ROS 还可导致 β-淀粉样蛋白 (Aβ)的积累，这标志着阿尔茨海默病(AD)的发病，这是一种严重的不可逆神经退行性疾病。目前对阿尔茨海默病的治疗并不能阻止它的发展，因此需要开发新的治疗方法。

在之前的一项研究中，一组科学家发现，缺乏维生素 E 的老年大鼠的氧化水平明显高于年轻大鼠。此外，线粒体氧化产生的 ROS 可能损害脑细胞，暗示 AD 与线粒体功能障碍之间有很强的联系。为了提高这一认识，同一组科学家现在已经证明 AD 的进展与氧化性脑损伤密切相关。这项研究由 Koji Fukui 教授和他的同事 Naoki Yoshida 、Yugo Kato和Hirokatsu Takatsu 教授领导，最近发表在《生物医学》（Biomedicines）杂志上。“我们发现氧化对线粒体产生了负面影响，从而导致认知功能障碍，” Fukui 教授解释说，他是这项研究的通讯作者。

研究于2022年1月26日发表在《Biomedicines》（最新影响因子：6.081）杂志上

科学家们使用了三组年龄分别为 3 个月、6 个月和 20 个月的 AD 小鼠，以及健康对照组。为了测试它们的认知和协调能力，研究人员对这些老鼠进行了两个著名的实验：莫里斯水迷宫（Morris water maze）和旋转杆（Rota-rod）测试。他们发现 AD 小鼠花了更长的时间来完成他们的迷宫目标，但并没有慢下来。在 Rota-rod 测试中，6 个月和 20 个月大的 AD 小鼠在杆上停留的时间更长，而年龄匹配的对照组小鼠下降得更快。Fukui 教授解释说：“下降时间的差异可能是由于两组小鼠的体重差异，因为对照组小鼠比AD小鼠更重。”这些结果表明 AD 小鼠认知功能受损，但没有任何协调问题。

为了确定哪些 AD 相关的蛋白质导致了这种认知障碍，作者从两组小鼠的大脑不同部位收集了组织样本，并评估了样本中氧化标志物的水平。首先，他们发现 AD 小鼠有较高水平的 Aβ，并随着年龄的增长而逐渐增加。令他们惊讶的是，与 AD 相关的蛋白 Aβ1-42 在海马体中的含量明显高于大脑其他部位。然而，他们没有发现 tau 蛋白水平的任何改变，而tau蛋白是另一个在AD病理中积累的标志物。结果表明，海马区 Aβ1-42 的聚集可引起 AD 小鼠认知功能障碍。

研究小组还推测 ROS 诱导的线粒体损伤与神经元存活密切相关。为了验证他们的假设，他们测定了一些关键线粒体氧化酶的水平，包括具有抗衰老作用的烟酰胺-核苷酸腺苷转移酶(NMNAT)-3。虽然 NMNAT-3 被发现降低，但 3-NT(3-硝基酪氨酸)水平，这是一个较高的氧化指标，在 AD 小鼠中，随着年龄的增长而增加。“随着 NMNAT-3 水平的降低和3-NT水平的升高，很明显，氧化会导致线粒体功能障碍，最终导致认知功能障碍，” Fukui教授评论道。

研究小组对研究结果的潜在影响持乐观态度，特别是在增加抗氧化化合物的摄入量方面，这种化合物可以帮助我们的身体减轻 ROS 。事实上，许多天然抗氧化剂，如维生素 E 和维生素C，都可以从饮食中获得。Fukui 教授通过推测得出结论：“如果线粒体可以免受 ROS 的侵害，线粒体功能和认知功能可能会得到维持。未来的研究应该集中于开发诊断标志物，以检测大脑中的早期变化，以及探索线粒体中具有高抗氧化活性的化合物。”

创立于1949年的日本芝浦工业大学

参考文献

Source：Shibaura Institute of Technology

Study reveals likely link between mitochondrial dysfunction and age-dependent cognitive disorders

Reference：

Yoshida, N.; Kato, Y.; Takatsu, H.; Fukui, K. Relationship between Cognitive Dysfunction and Age-Related Variability in Oxidative Markers in Isolated Mitochondria of Alzheimer’s Disease Transgenic Mouse Brains. Biomedicines 2022, 10, 281. https://doi.org/10.3390/biomedicines10020281

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