灭活疫苗对奥密克戎效果如何？通用疫苗有何策略？中国团队《自然》发文

奥密克戎是迄今为止出现的最严重的突变，在刺突蛋白中有超过30个突变，其中15个发生在受体结合域(RBD)。该新冠突变株对科学研究和防疫决策都提出了新的挑战。最新发表在顶级学术期刊《自然》（Nature）上的一项研究指出，对国内而言，一个关键的问题是，已经大规模接种的灭活疫苗是否对奥密克戎变异株也具有重症保护作用？ 

1月28日，《自然》在线发表了由中科院生物物理所、中国医学科学院医学实验动物研究所、军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所、中国食品药品检定研究院（NIFDC）、北京科兴生物制品有限公司等多家研究机构和单位的研究人员联合完成的一项研究，研究团队对科兴灭活疫苗（CoronaVac）接种志愿者血清中的存量中和抗体滴度和记忆B淋巴细胞抗体谱系进行了系统分析。 

该研究由中科院生物物理所、中科院感染与免疫重点实验室研究组长王祥喜研究员领衔，其他通讯作者还包括军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所秦成峰研究员，中国食品药品检定研究院疫苗检定首席专家王佑春，中国医学科学院医学实验动物研究所所长秦川。 

论文中提到，尽管目前获批的新冠疫苗继续对包括德尔塔变异株等引起的严重疾病和死亡有效，但由于病毒突变导致的免疫力下降和大规模突破性感染，需要第三剂疫苗甚至研发新的疫苗。

此前的2021年12月8日，辉瑞对外宣布，一项初步的实验室研究结果显示，接种三剂辉瑞/Biontech mRNA新冠疫苗BNT162b2可以中和新冠病毒奥密克戎变异毒株。与两剂量疫苗相比，接种三剂该疫苗将中和抗体滴度提高了25倍。

研究团队认为，这些关于奥密克戎中和灵敏度的初步数据需要进一步的独立验证，自然免疫和疫苗诱导免疫在预防感染和严重疾病方面的临床影响也需要紧急调查。对国内而言，截至目前已大规模接种了灭活疫苗，这对奥密克戎变异株是否也具有重症保护作用？三剂接种的必要性如何？

王祥喜等人的这项研究，对60名接种过两剂次（0、1月程序）和60名接种过三剂次（0、1、7月程序）灭活疫苗志愿者的血清进行采集，通过新冠活病毒中和实验评估其对原始毒株和奥密克戎变异株的中和效价。这些志愿者在研究前均未感染新冠病毒，研究使用了最后一次疫苗接种后4周收集的血液样本。

奥密克戎突变株的进化和中和特性。

数据显示，接种三剂新冠灭活疫苗志愿者针对野生型(WT)病毒、德尔塔和奥密克戎变异株的几何平均半最大中和滴度(GMT NT50)分别为253.9、77.8和15.4。与野生型病毒相比，对德尔塔和奥密克戎的半最大中和滴度平均分别降低了3.3倍和16.5倍。60名志愿者中有3名对奥密克戎的NT50滴度小于8。也就是说，接种三剂新冠灭活疫苗志愿者对奥密克戎的中和抗体血清阳转率为95%。

然而，他们在研究中提到，目前更值得关注的是两剂接种方案对奥密克戎感染的有效性。在两剂接种组中，与野生型（WT）病毒相比，对德尔塔的NT50滴度为6.6，降低5.1倍。值得注意的是，60名志愿者中没有血清样本对奥密克戎的NT50滴度大于8。

这些结果说明，接种2剂灭活疫苗对新冠突变毒株的中和能力较差，接种第3针灭活疫苗可提升体内的中和抗体滴度。不过，对奥密克戎突变株的中和抗体滴度仍较低。研究团队认为，他们的数据与之前的观察一致，即三剂灭活疫苗接种可增强对SARS-CoV-2变异株的中和广度。

加强针志愿者中广谱中和抗体特征。

值得注意的是，现有疫苗接种后，血清存量中和抗体的水平不足以充分遏制突破性感染，那为什么能有效提供重症保护呢？

研究团队从4名3剂疫苗接种者的外周血单个核细胞(PBMCs)中分离出免疫球蛋白(IgG+)记忆B细胞，获得抗体重链和轻链可变区的序列并在体外重组表达出323株抗体。他们发现，其中有163株抗体识别病毒RBD，100株抗体识别NTD，51株抗体识别S2。测试结果还显示，几乎所有结合RBD的抗体都能与野生型毒株结合，其中127株抗体对真实和伪病毒的野生型毒株均具有中和活性，他们选择了这些抗体进行进一步研究。

在这127株抗体中，超过93%的抗体对大多数关切变异株和感兴趣变异株表现出广泛的结合活性。值得注意的是，85%的这些抗体与奥密克戎RBD发生交叉反应。

相比之下，约80%的结合NTD抗体失去了与奥密克戎的交叉反应。此外，由于NTD的多样性较大，NTD抗体对其他四种关切变异株的交叉反应也相对较差。

他们研究还发现，结合RBD区域的抗体中，有31株能够强效中和野生型及所有关切变异株的假病毒和真病毒，半抑制浓度IC50在0.002至0.800μg/ml之间。其中30株抗体能够直接阻断RBD与ACE2的结合。

研究中分离出的31株广谱强效抗体中，有13株抗体对奥密克戎的IC50小于0.02ug/ml，是葛兰素史克与Vir生物技术公司（GSK/Vir）的VIR-7831和国内丹序生物尚处于临床试验阶段的DXP-604中和活性的10-40倍。

代表性抗体广泛而有效的中和作用的结构基础。

研究团队还挑选出4株抗体进行进一步的结构生物学分析，其中XGv347(II类抗体)与XGv289(IV类抗体)这两株抗体对包括奥密克戎在内的所有关切变异株均具有极强的中和活性。

他们还确定了这些抗体和奥密克戎刺突蛋白的相互作用，并识别出了刺突蛋白的一个突变G446S，该突变对一类结合该受体结合域的抗体有更强抵抗力，是一个关键的逃逸位点。

结构比较表明，XGv347类似于一种对若干种新冠病毒变异株有效的中和抗体（A23-58.1），而且和另一种中和抗体（S2K146）靶向的表位（抗体结合位点）相似。值得注意的是，S2K146对其他乙型冠状病毒支系B（即sarbecovirus亚属，新冠病毒所属的一组病毒支系）病毒有效。

这项研究通过进一步实验还表明，具有代表性的广谱中和性抗体治疗对小鼠的贝塔变异株和奥密克戎变异株感染具有高度保护作用。

中和性抗体治疗对小鼠的贝塔变异株和奥密克戎变异株感染的保护作用。

研究团队认为，该研究证明，三剂疫苗接种方案在目前的大流行下是合理的。同时，识别和鉴定同一区域抗原表位的抗体进行分类，不同类别的抗体可组成鸡尾酒疗法，用于预防及治疗当今流行毒株及未来可能出现的新毒株，也或有助于开发对乙型冠状病毒支系B的通用疫苗策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04466-x