【2018-2019化学学科发展报告】手性催化

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手性是自然界的基本属性，与生命、健康和日常生活息息相关。随着医药、农药、香料、材料和信息科学等多个领域的迅猛发展，对手性物质的需求无论数量和种类都在不断增长，因此手性物质的高效合成受到广泛重视。手性催化可实现手性增值，利用单个手性催化剂诱导合成成百上千个手性分子，从而是获得手性物质最有效的方法之一。2001年的诺贝尔化学奖授予了手性催化领域；2018年未来科学大奖物质科学奖的三位获奖者中，周其林和冯小明均从事手性催化研究。同样在2018年，国家自然科学基金委对“多层次手性物质的精准构筑”重大研究计划立项。这充分说明手性催化的重要科学意义以及可能对相关领域产生的深远影响。我国的手性科学与技术研究虽然起步相对较晚，但经过二十多年高速发展，已跻身世界先进行列，在这一领域发表的论文数量、SCI引文数量和高被引论文数量均名列前茅：数据显示，2011-2015年我国在不对称合成领域发表的SCI论文数量、引文数量和高被引论文数量均居世界首位。近年来，手性催化领域的研究成果有十项获得国家自然科学二等奖。这些成绩从侧面彰显了我国近年来手性催化研究的飞速发展。

手性催化可分为手性金属催化、有机小分子催化以及生物催化。利用不同催化剂之间的协同作用来实现一些挑战性较高的反应是研究新趋势。结合手性催化剂的开发，我国科学家在发展新反应、新方法以及新应用方面均取得了重要进展。本章按照催化体系的不同来简要介绍近几年的主要成果。

一、手性金属催化

手性金属催化迄今已研究了六十多年，发展了许多优异的手性配体和金属配合物催化剂、以及不同类型的高效高对映选择性的不对称催化反应，其中部分已成功用于工业生产。然而，从理想合成的角度考察，绝大多数的现有方法仍然存在底物普适性较窄、催化效率不高以及原子经济性不理想等问题。其次，已经实现的手性催化反应仅是已知有机反应中的冰山一角。因此，设计合成新的优势手性配体及催化剂，拓展重要反应的底物类型并改善其立体选择性控制和催化效率，尤其是发展高原子经济性的新型不对称催化反应，已成为国内外手性催化的主流。近年来，我国科学家在发展新型手性配体和高效新反应等方面取得了长足的进展，并在若干方面引领了国际发展趋势。

手性配体是绝大多数金属催化反应的手性源泉，同时也对中心金属的催化性能和稳定性有显著影响，因此发展新型手性配体是手性金属催化源头创新的重要环节。我国化学家在发展具有自主知识产权的手性配体方面成绩斐然，一些代表性的优势配体如图1所示。

图1. 我国化学家自主开发的代表性手性配体骨架

在发展手性配体及金属配合物催化剂的基础上，我国化学家发展了许多不同类型的高效不对称催化新反应。不对称催化氢化反应因为其优异的原子经济性，一直受到学术界和工业界的广泛关注，近年来又取得新的突破。

芳香化合物性质稳定并且价格低廉，是理想的化工合成原料。破坏芳香结构来实现不对称转化，为饱和或部分饱和的手性环状化合物甚至螺环化合物的合成提供了一个高效方法。由于去芳构化需要较大的活化能，因此，在相对温和的反应条件下实现芳香化合物的不对称转化极具挑战性。

为了实现单金属催化不能获得的高活性和选择性，化学家们发展了双金属催化的策略。两种金属可以分别活化反应的两个组分，从而实现协同催化；两种金属催化剂可以一个是手性的，也可以两者都是手性的。如果利用两种手性金属的四种非对映异构形式的催化剂组合，还可能实现立体发散性合成，获得多手中心化合物的几个甚至全部非对映异构体。其次，两种金属还能发展接力催化的串联反应，提高合成效率。我国化学家在这一领域做出了杰出贡献。

二、手性有机小分子催化及协同催化

有机小分子催化是指不需要金属参与，仅使用手性有机小分子来催化不对称反应，具有环境友好、反应条件温和、无重金属离子残留等优点。进入新世纪以来，有机小分子催化得到蓬勃发展，建立和发展了烯胺&亚胺催化、叔胺攫氢活化、亲核催化、氮杂卡宾催化、氢键给体催化、手性质子酸催化等不同的活化方式，为不对称催化带来了新的突破，成为继酶催化和金属催化之后的第三类支柱型手性催化反应。我国在有机小分子催化领域的研究几乎与国际同行同期起步，取得了一系列重要成果，一些代表性有机小分子催化剂见图2.

图2. 我国化学家自主开发的代表性有机小分子催化剂

尽管有机小分子催化在过去近二十年得到了飞速发展，已具有了多种催化模式和种类繁多的催化剂体系，但相比于手性金属催化和酶催化，仍然存在催化效率低，底物范围和适用性等方面的局限。近年来，单纯拓宽利用成熟有机小分子催化体系研究日渐式微，开发有机催化新体系、新策略和新反应，以及把有机小分子催化和金属催化等其他催化方式结合实现协同催化已逐渐成为该领域研究的重要内容。近年来，我国科学家在新型催化剂、催化新反应及新策略方面均取得了重要进展。

三、在天然产物和手性药物合成中的应用

天然产物及药物分子的全合成，是有机合成化学最具魅力的分支学科之一。利用手性催化的方法来提高复杂天然产物和药物分子的合成效率，是新催化剂和新方法证明其优越性的舞台。近年来，我国化学家运用所发展的手性催化新方法，开展了一系列具有重要药用价值的天然产物及药物分子的不对称催化全合成研究，并取得了显著进展。

一个重要特点是具有自主知识产权的手性技术所实现的不对称反应，被越来越多地用于天然产物及药物分子的不对称全合成研究。另一方面，利用文献报道的手性催化方法来设计发展复杂天然产物的全合成路线已被广泛采用。此外，我国的药企也逐渐开展各种手性药物关键生产技术的研究。

四、我国手性催化发展趋势和展望

经过多年奋起直追，我国手性催化研究已大大缩小了和国际顶尖水平的距离，不但涌现出了以周氏手性螺环配体、冯氏手性双氮氧配体为代表的一批享誉海内外的优势手性配体和催化剂，发展了以Roskamp-Feng反应为代表的系列高效手性催化新方法，而且形成了以中青年骨干为主的梯度合理的活力研究队伍。其次，具有自主知识产权的手性催化新方法已经开始走出实验室，应用于工业生产；研究人员开始瞄准国家的战略需求，围绕国民经济建设的需要来规划和开展研究工作。百花齐放、百舸争流的良好发展态势的佐证是我国在手性催化领域发表的研究论文的数量和质量都有了飞跃，步入世界一流水平。尽管如此，我们也清醒认识到，我国手性催化研究还有很长一段路需要追赶，才能实现从一流到顶尖水平，从“紧跟”到“引领”研究，进而以点带面不断夯实原创性和开创性成果的厚度和系统性，为解决国家“卡脖子”的战略需求问题如新药研发等做出应有的贡献。为此，我们需不断锐意进取、开拓创新，针对领域中的两个关键科学问题进行大力攻关研究。

1）手性催化走向“实用化”。尽管我们能像酶一样高选择性合成手性物质，但多数现有的方法存在着催化剂用量高、效率不理想、底物普适性不高等问题，真正能够用于工业生产的仍然屈指可数。手性催化作为手性科学的研究基础，需大力发展具有原创性、实用性的手性催化方法，提供种类丰富、结构新颖的手性物质，满足药学、农药、香料和食品添加剂、材料等领域进行新功能和新应用的研究。因此，设计与合成新型、高效、高选择性的手性配体及催化剂，发展手性催化的新策略与新方法，发展实用的不对称催化新反应，实现手性物质的高效、多样性和经济性创制将是今后的重要发展方向之一。此外，均相催化剂的分离回收也是制约实用化的因素之一，结合纳米科技和超分子化学的研究进展，发展可方便分离回收的新型手性催化材料已受到广泛关注。

2）手性催化走向“精准化”。自然是手性物质的巨大宝库，提供了众多复杂但结构新颖的手性化合物，为寻找和发现新药不断提供新动力和新机遇，但由于天然产物分子往往具有多官能团和多手性中心，人工合成中的手性控制具有巨大的挑战性。很多能在简单底物中取得优异结果的手性催化方法，在用于构建天然产物分子的手性片段时，往往不甚理想。因此,发展精准的手性催化方法、以及发展手性片段的精准集成策略，从而实现复杂天然产物分子合成中手性的精准控制是未来发展的挑战性方向之一，同时将推动手性化学与生命科学、环境科学等其它学科的深度交叉与融合。发展精准手性催化还需重视生物手性催化，这是迄今为止最为高效、最具有选择性且环境最为友好的催化方式，能获得的大量高纯度且常规方法难以合成的复杂手性砌块，在某种程度上与化学不对称合成可以很好的形成互补。

此外，手性物质在材料、信息等领域中的应用我们还知之甚少，但手性液晶材料在显示方面所展现出的特殊性能，足以使我们相信手性物质未来在信息科学、材料科学等领域将大有作为，甚至会带来革命性的变化。因此，我们应该及早重视光学活性手性物质在信息科学、材料科学等领域的潜在用途，深入探索多层次手性物质的精准构筑并揭示手性传递与放大的规律，精准创造出更丰富的手性功能物质和材料。

五、撰稿团队

《2018-2019化学学科发展报告》的专题报告“手性催化”部分由中国化学会手性化学专业委员会组织编撰，由委员会主任冯小明院士领衔完成撰写。撰稿人包括：

周 剑 华东师范大学

罗三中 清华大学冯小明 四川大学

中国化学会

Chemsoc

原标题：《【2018-2019化学学科发展报告】手性催化》

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