调查与研究 | 争议中发展的“封闭抗体免疫疗法”

近期“封闭抗体免疫疗法”再次进入公众视野，引发热议。河北省人民医院优生优育科的张宁医生接受了澎湃记者（www.thepaper.cn）的采访。从2009年至2014年，他从事过5年的封闭抗体免疫治疗。从大力推广到有原则地抵制，张宁医生对这种免疫疗法的态度发生了极大转变。他认为人们对封闭抗体免疫治疗的认识存在误区，使原本作为对照指标的免疫疗法现在变成反复性病因学的诊断指标。与此同时，接受免疫治疗的群体也发生了变化。

始于20多年前的免疫治疗

中国免疫治疗始于大约20年前。 20年前，学术界对免疫治疗的态度还不明确，成功率仍未得到证实。免疫治疗兴起之初，人们大多对此持否定态度。最早对封闭抗体免疫治疗的尝试源自于一批无路可走的孕妇。她们是多次流产（4-5次），而且经历过多次黄体酮保胎却依然失败的群体，承受着流产带来的巨大痛苦，甚至对自身产生怀疑和否定。渴望正常生育的女性想要排除一系列导致流产的原因，她们选择通过免疫治疗的方法来保胎。医生们同时会结合使用一切有效的方式，避免孕妇流产，于是在这类群体中存在广泛的经验性用药。

胚胎在母亲子宫里孕育，存在一半来自父系的非母体成分。正常情况下人类妊娠得以继续是因为母体的免疫系统没有对胚胎进行攻击。于是就有“免疫派”的先贤推测，有一些反复多次流产的人是因为母体的免疫系统对胚胎产生攻击而导致的。接着他们开始针对性研究，提出封闭抗体免疫疗法，提取丈夫的淋巴细胞，注射到女性体内，以此试图对母亲的免疫系统进行干预，让它不再抑制或反抗胚胎细胞。

2009年8月左右，CCTV-10科教频道的《科技之光》栏目播出了一期节目——“用种牛痘的方法治疗反复流产”，讲述一名大约经历了9次流产的女性在接受免疫治疗之后，成功分娩了健康胎儿。这样振奋的消息不胫而走，免疫治疗逐渐流行起来。

就在那年，张宁参加了工作，进入河北省人民医院。科室一位年长的女医生开始教他做免疫治疗提取淋巴细胞。他们在练习时抽自己的血，一次30ml。当时医生一个上午最多只能为4-5个患者进行封闭抗体检测。5年之后，由于患者增多，加班也忙不过来，张宁所在的医院改进了方法，一上午可以做20个以上的病例。他说：“我们做免疫治疗处理的血量是每人份30ml标本，而许多医院是15-20ml标本。提升速度的窍门就在于将吸管加血清标本，改成注射器滴入血液标本，这样别人一次只能加一个标本，我同时可以加8个标本甚至更多。”

张宁所在医院采用的免疫治疗方法，首先在女性配偶的肘静脉上抽血，抗凝，然后把血加入分离液上离心，利用比重分离，一次大约15-20分钟。接着将提取的淋巴细胞注射进女性前臂三角肌处皮下、皮内，各注射3点。这样的治疗孕前需要4-7次，孕后需要3-5次。

封闭抗体作为免疫治疗对照效果的指标而诞生

女性流产包含了众多可能：胚胎自身异常、感染因素、母体健康、血型、内分泌、免疫等。排序取自和流产相关性的经验，还有很多医学无法解释的情况。

最常见的原因是胚胎染色体异常，即胚胎的染色体在数量或者结构上发生异常，无法正常发育而导致流产。

如何证明封闭抗体免疫疗法——将淋巴细胞和生理盐水的混合物肌注到女方的皮下这一行为，能够抑制女性怀孕后的免疫系统，避免流产呢？

起初，封闭抗体是作为免疫治疗“对照效果”的指标而诞生的。它存在于正常孕妇血清中，可以抑制淋巴细胞对胚胎进行攻击。“以前有过研究表明，在流产的人当中，封闭抗体呈阴性的比例比较高。但具体情况如何，还是应该去查资料。”天津市平津医院妇产科主任医师陈亚琼说道。

如果想要验证女性在接受免疫治疗后产生了封闭抗体，首先要证明在治疗之前人体是没有封闭抗体的。也就是说，医生在患者接受治疗之前为她检查封闭抗体，证明此时是阴性的，即体内没有这类抗体。然后孕妇接受治疗之后复查，封闭抗体呈阳性。这样医生就可以向孕妇证明封闭抗体转阳是免疫治疗的作用，使人体产生了相应变化。

然而，封闭抗体检测易出现假阳性和假阴性。张宁说：“在最初，封闭抗体经常受到学术界质疑的原因就是，封闭抗体使用的检测方法与抗精子抗体、抗内膜抗体、抗卵巢抗体等生殖抗体相同——均为免疫荧光（ELISA）的测定方法，这种方法与生俱来的问题就是检测不准确，容易出现假阳性，当然也有假阴性。”

在一切悄无声息的变化过程中，封闭抗体-免疫治疗越做越红火。因为没有一个医生能告诉患者是什么原因导致了反复流产，而封闭抗体阴性让这些迷茫的人一下找到了方向，虽然封闭抗体阴性并不直接表明是免疫排斥导致的胚胎停育。

主动免疫治疗中的过度医疗

我国著名的妇产科学专家，生殖免疫学的创始人和开拓者之一林其德医生在2013年广州全国女性生殖免疫及相关疾病的讲座上提到：主动免疫治疗主要适合于流产三次及以上的患者，在针对流产一次或两次的孕妇群体的主动免疫治疗的临床试验中，对照结果显示无统计学意义。此外，早年这一治疗采用的是孕前3-4次，孕后3-4次，而现在发现有病人会要求主动免疫7-10次，甚至在封闭抗体呈阳性的情况下，仍进行主动免疫治疗。

这种治疗方式在实际应用中存在着过度医疗的问题。张宁表示，河北省人民医院当时的做法是，先给孕妇检查甲状腺功能、泌乳素，监测排卵了解卵泡发育的情况，排卵后查雌孕激素水平、夫妻双方染色体等。如果这些有问题就治疗，没有的话，才继续检查封闭抗体。

但是在实际的临床应用过程中，新的问题不断涌现。张宁的团队使用上海国药的淋巴细胞提取液，一瓶试剂可以做20人左右，检验结果需要一周。为了节约成本，他们两周做一次。但是很多患者是外地的，不愿意来回跑，宁愿花260元检测费将所有的检查包括封闭抗体一起做了。

“就算和患者解释这是免疫治疗的对照指标而非诊断指标，不能作为病因学诊断，还是会有患者说你先给我查一下看看吧。我想复发性流产的女性很容易理解我描述的这种场景，她们希望把能查的都查一下。”张宁说。对照指标和诊断指标的区别在于，前者用来验证推理，具有参考价值，而后者则是诊断病因。“医学检验是验证推测，并不是告诉我们原因的，我们利用检验，但是不能被检验牵着鼻子走。”

于是封闭抗体就演变成为了复发性流产群体的常规检测项目。当检查出孕妇封闭抗体阴性的情况时，医生面临着两种选择：一是直接咬定这种情况需要做免费治疗，此时原本作为对照指标的封闭抗体就被默认为了诊断指标；另一种是耐心向患者解释做这个治疗可能有好处，但不能认定流产一定是免疫因素导致的，不做免疫治疗也有再次妊娠成功的可能性。

前一种交流方式最为简洁，而第二种方式往往需要花费医生很长的时间同患者反复交流，有些患者暂时接受了这种观点，但通过咨询其他医生了解到除了黄体酮保胎外没有什么更好的方法，于是又回来再做免疫治疗。这或许是因为只通过黄体酮保胎无法给孕妇们足够的心理保障。

“医学和医疗不同，前者是人们对科学、对真理的向往。而后者则遵从着一般行业发展的规律，最节省医疗提供方交流的时间与经历，同时追求医疗利润最大化，是医疗市场的两大潜规则。”张宁说道。

争议中发展的治疗

常规保胎治疗方案，黄体酮保胎或联合地屈孕酮、安琪坦等孕激素制剂保胎到孕12周的费用目前大概是150元至900元（包括药物成本）。而免疫治疗一次的费用在全国各医院在300元-700元/次不等，孕前4-7次，孕后3-5次，如果封闭抗体转阳后3个月不能怀孕还需要进行数次加强治疗。以河北省人民医院优生优育中心为例，一对进行免疫治疗的夫妇整体花费至少在4000元，还不包括孕期其它检查和同时使用的保胎药物的费用。而免疫治疗的耗材成本费用在每人每次20元，张宁医生说：“给我花10000元配备两个离心机和一个无菌超净工作台，一个护士采血，我一上午能完成20例免疫治疗。”

“封闭抗体与免疫治疗”并不是保胎的最好方法，却是保胎毛利率最高的方法。张宁认为，为了应对一些人花钱买放心的思想，诊费起了作用。可是大部分中国人瞧不起诊费，又会心有不甘，认为不做检查化验，不做治疗为什么给大夫钱？目前社会价值观中忽视了医疗行为中知识与经验的价值。因此免疫治疗的“高暴利复杂医疗模式”应运而生并且越做越大就成了必然。这种噱头式治疗方式的存在又有其时代的合理性，就好像被滥用的概念性补肾一样。

除了实际疗效，免疫治疗的监管也面临着质疑。在实际操作上，张宁认为，将淋巴细胞提取，配合生理盐水皮下注射到女方体内的治疗过程不一定可靠。首先注射的药品并不属于非药监局监管范围，而且这种医疗行为每一批次的可靠性、其他医疗机构复制这一医疗行为后的有效性都难以保证。例如注入女方体内淋巴细胞的总数与浓度无法确定，同时，实验室操作者的熟练程度和手法也不一样。

通过免疫治疗和其他孕激素结合的保胎方式，张宁的团队曾经因免疫治疗技术取得良好成绩而获得了河北省卫生厅的科技进步奖。经过摸索探究，如今张宁了解到免疫治疗的弊端，从而开始反对它。“大部分医学项目都是出于好意诞生的，但是因为当时的认知局限，或者因为滥用，最后反而产生负面影响。各个行业都在追求利润，只是医疗行业内应有具体严格的标准和操作流程来规范任何一个医疗技术的使用。”