疫苗、抗体如何应对新冠突变？清华大学张林琦等详解研发思路

近日，法国马赛地中海大学附属医院传染病研究所（IHU）报告新冠变异新毒株B.1.640.2，携带46处突变。而在近2个月前，非洲南部国家博茨瓦纳首次在一例确诊病例中检测到新冠病毒变异株B.1.1.529，该毒株随后被世界卫生组织（WHO）命名为奥密克戎（Omicron），对全球的已有疫苗和抗病毒疗法提出了巨大的挑战。 

在这场充满不确定性的抗疫之战中，“科学工具”在和时间持续赛跑。“从疫情暴发初期到现在，我们团队没有间断过对新的突变株的研究及评估。”近日，清华大学医学院和万科公共卫生与健康学院张林琦教授对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，过去的2年时间里，其团队筛选获得了上千种针对新冠病毒的抗体，每出现一次突变株，他们可以进行全方位的评估，同时也具备了非常全面的“抗体贮备”。

此前的2021年12月8日晚间，由张林琦教授团队、清华大学生命学院王新泉教授团队与深圳市第三人民医院张政教授团队、腾盛华创医药技术（北京）有限公司（下称“腾盛华创”，由腾盛博药、清华大学和深圳市第三人民医院共同成立）共同研发的抗新冠病毒抗体组合药物安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法（此前称BRII-196/BRII-198联合疗法），正式被中国药监局批准上市，成为我国首个自主研发的抗新冠病毒抗体药物。

张林琦教授团队。清华大学 图

安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40 kg）新型冠状病毒感染（ COVID-19）患者。其中青少年（12-17岁，体重≥40 kg）适应证人群为附条件批准。其获批是基于美国国立卫生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的3期临床试验，包括847例入组患者的积极中期及最终结果。最终结果显示，与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法使临床进展高风险的新冠门诊患者住院和死亡风险降低80%（中期结果为78%），具有统计学显著性。

截至获批上市，这一抗体组合药物的实验室研发和临床试验历时20个月。“无论是抗体还是小分子药物，为了应对广泛流行的疫情，我们希望有更多的药物上市，任何一款药物都有它独特的价值。”腾盛华创首席执行官罗永庆对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，就目前在全球已获批上市的几款中和抗体和小分子药物，“不是一个完全竞争的态势，在某种情况下是互补关系，两类药物有不同的使用场景和途径。”

突变“天性”和持续存在的挑战

继阿尔法、贝塔、伽玛、德尔塔之后，奥密克戎是世卫组织纳入全球需关切的第五种新冠病毒变异株。对于最新的IHU 变异株，世卫组织流行病学家阿卜迪·马哈穆德（Abdi Mahamud）在1月4日于日内瓦举行的新闻发布会上也表示，“该变异株已经在我们的关注范围内。” 

实际上，奥密克戎才刚刚掀起全球科学界一波新的研究和测试。最新的世卫组织新冠肺炎流行病周报显示，截至2021年12月26日当周，与奥密克戎变异株相关的总体风险仍然很高。一致的证据表明,奥密克戎比德尔塔变异株更具繁殖优势，其倍增时间为2-3天。

截至周报发布前，许多国家发病率快速增加，包括那些该变异株已成为占主导地位国家，例如如英国和美国。不过，目前在南非已观察到发病率的下降。来自英国、南非和丹麦的早期数据则表明，与德尔塔变异株相比，奥密克戎的住院风险更低，然而，还需要进一步的数据来了解包括氧气使用、机械通气和死亡在内的临床严重标志。疫苗接种和既往感染对感染后严重程度的影响也需要进一步研究。

奥密克戎引发关注后，其对疫苗和已有抗体和小分子药物的影响也令人担忧，类似的考验在过去的2年里实际上也重复上演了多次。张林琦此前在接受澎湃新闻记者采访时即表示，作为RNA（核糖核酸）病毒中的一种，人们对新冠病毒的突变无需感到惊讶，“它自己在复制过程中的复制机器就没有像人类基因复制那么准确，这是RNA病毒的一种‘天性’。”

而在早前阿尔法变异株（B.1.1.7）扩散之际，张林琦团队也迅速完成评估。他在去年1月接受澎湃新闻记者采访时就表示，“从现在的情况来看，B.1.1.7对我们在研的的抗体药物和疫苗不会产生负面影响，所以我们暂时可以松一口气。”

对于此次奥密克戎的来袭，研究团队同样反应迅速。罗永庆提到，腾盛华创团队在几周之前就已经开始针对奥密克戎变异株进行实验。据公司官方发布的数据，虽然安巴韦单抗对抗奥密克戎变异株的活性显著下降，但罗米司韦单抗并不受奥密克戎变异株所影响。最终，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法保持了对奥密克戎变异株的中和活性。

我国首个自主研发的抗新冠病毒抗体药物安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法。

这是全球为数不多对奥密克戎变异株还保持较好中和活性的抗体疗法之一。这一结果也得到了国际上其他实验室的验证。2021年12月23日，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）同时在线发表了5篇评估疫苗和抗体对新冠病毒奥密克戎变异株有效性的论文。哥伦比亚大学医学院教授何大一及其同事在其中一篇论文中提到，新冠疫苗和疗法对奥密克戎的效果要差很多。

研究团队调查了4种主要的新冠肺炎疫苗——辉瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech）疫苗、莫德纳疫苗、强生疫苗以及阿斯利康疫苗——在来自54名参与者的样本中对奥密克戎的中和活性，这54名参与者均接种了完整的两剂疫苗（其中15名还接种了辉瑞-生物科技和莫德纳的加强针）。在所有疫苗类型中均观察到了抗奥密克戎有效性明显下降的现象，包括在两名曾经感染过新冠病毒的参与者身上亦不例外。不过，在接种了辉瑞-生物科技或莫德纳加强针的参与者的样本中，其抗体中和率下降程度较小。

何大一等人还研究了19种针对奥密克戎变异刺突蛋白的单克隆抗体的中和活性。参与测试的单克隆抗体包括已获临床批准的治疗抗体，如REGN10987 (imdevimab)、 REGN10933 (casirivimab)、 COV2-2196 (tixagevimab)、 COV2-2130 (cilgavimab)、 LY-CoV555 (bamlanivimab)、CB6 (etesevimab)、Brii-196 (amubarvimab)、 Brii-198 (romlusevimab)以及S309 (sotrovimab)。结果显示，19种单抗中有17种完全或部分失去了中和能力。只有romlusevimab和sotrovimab保留了其中和活性。romlusevimab即为腾盛华创提供的罗米司韦单抗。 

值得关注的是，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）上的变异令人关注的原因在于，其在进入人类细胞中起到了关键作用，刺突蛋白能结合人类细胞的ACE2受体，这也是疫苗和药物疗法设计制造的主要靶标。

腾盛博药高级副总裁、生物制药部门负责人朱青博士介绍，“新冠病毒和ACE2结合的地方，也是大部分抗体识别的位点，德尔塔在这个区域突变还是很少的，而奥密克戎在这个区域突变数量却大大增加。”也正是因为这些变化，所以大部分的抗体对奥密克戎变异株失去了很多的活性。

抗体如何设计？如何应对下一次突变

药物研发上市的速度和病毒突变谁输谁赢？即使目前有效，下一场突变来袭是否仍然抵挡得住？对于这些问题，全球的科学家都没法给出确定的答案。

张林琦等人的抗体评估工作是在2020年3月5日取得突破性进展，彼时团队首次鉴定出高效新冠中和抗体 P2C-1F11（后命名为 BRII-196），这也是后来抗体联合疗法特效药中的关键抗体之一。2020年3月30日，《自然》在线发表了张林琦等人的机制研究成果之一《新冠病毒刺突蛋白受体结合结构域与受体ACE2复合物的结构》。随后，研究团队又在《自然》发文，题为《从新冠感染者体内分离得到高效中和抗体》。

而抗体组合疗法安巴韦单抗/罗米司韦单抗的药物研发思路则于2020年4月11日确定。朱青谈到了开始研发这对抗体联合疗法的初衷，“从疫情刚暴发、着手设计这对抗体的时候，就考虑到病毒是很新的RNA呼吸道病毒，根据经验，病毒的突变率是很高的，所以在未知的情况下，团队专门设计这个抗体采用联合疗法，包括决定抗体将针对不同的结合位点。” 

新冠病毒主要通过与人体细胞上的ACE2结合感染人体细胞，并通过细胞繁殖造成疾病。“安巴韦单抗针对新冠病毒受体结合区域与ACE2直接结合的部位，阻断病毒与ACE2结合；而罗米司韦单抗针对新冠病毒受体结合区域另一个不与ACE2结合的位点，以不同作用机制阻断病毒的繁殖。”

朱青还提到，“在剂量选择方面，很多公司获批的剂量要比腾盛华创低2-4倍，当它们在对新突变株活性降低的时候，这些剂量就不太可能获得很好的治疗效果。安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法是单次静脉给药，静脉给药血液抗体浓度会上升得非常快，在我们的剂量选择下，可以很快地在几个小时内达到300-400毫克每毫升的血液抗体浓度。”她补充解释道，这个数据说明在这样的高浓度下，安巴韦单抗/罗米司韦单抗在人的血清里的最高抗体浓度可以达到针对奥密克戎突变株IC50值的千倍和IC90值的百倍数量级。

此外，研究团队对抗体进行了设计，让抗体半衰期延长。“一般来说，人的血清半衰期是3-4个月，通过技术修饰抗体Fc部分，抗体可以延长到2-4倍，所以这也能够保证在给药的几周内，抗体能够维持很高的血液浓度，加强中和活性的能力。”

罗永庆对澎湃新闻记者表示，与小分子药物相比，中和抗体有几个不同的特点。“首先，大分子中和抗体的作用机制与小分子药物不一样，大分子中和抗体通过静脉滴注立刻起效，这对于复制十分迅速的病毒，起到的抑制作用会更好，从这个层面来说，中和抗体具有优势，通过静脉注射迅速达到最高的血液浓度以中和病毒。另外，我们从成百上千的抗体中选出了两个最强的抗体，而且是有互补作用的精英抗体，我们将它们成千上万倍的复制，用于人体的治疗，在短期内就可以起到非常好的治疗效果。另外，抗体具有免疫调节的作用，这款药物形成的免疫时间是9-12个月。在海外，抗体药物获准用于新冠预防的适应证，可以与疫苗互补。 

他认为，综合来看，中和抗体是从预防感染到阻断轻度感染变成重度感染以及死亡的全程管理的药物。当然，罗永庆同时提到，小分子药物是一种抑制病毒复制的酶或者通过抑制复制过程中的关键步骤来降低病毒复制的载量，优势是口服方便、成本低。

罗永庆强调，“两类药物不是一个完全竞争的态势，在某种情况下是互补关系，两类药物有不同的使用场景和途径，我们期待有更多的药物获批上市以控制新冠疫情的发展。”

张林琦也对澎湃新闻记者表示，抗体是人体自身产生的天然杀伤武器，对病毒有精准的靶向性，所以在抗病毒方面不逊于其他类别抗病毒药物。同时，因为抗体是天然的生物武器，是人体免疫重要组成部分，所以它在抗病毒作用同时可以迅速提高人体自身的免疫能力，帮助人体筑起免疫屏障，具有两个方面作用。

值得关注的是，该抗体疗法在国内获批上市之际，张林琦即表示，下一步将继续研究单抗联合疗法在高危和免疫缺陷等人群中的预防作用。他在当天的数据分享会上表示，关于这对抗体在预防方面的作用，现阶段正在科技部支持下，由钟南山院士开展临床研究，特别是针对免疫缺陷病人的一些相关研究。

张林琦对澎湃新闻记者表示，过去2年，通过与腾盛博药和深圳市第三人民医院的合作，其研究团队获得了上千个抗体，并在相关合作团队的共同努力下，有了很大的研发进展，“也期待未来，我们不仅仅通过扩大适应证展现我们的研发能力，我们也要在疾病逃逸性方面获得更多信息，使得在更多场景、更多人群中充分发挥药物的作用。”

他表示，研究病毒突变是其团队最重要的方向之一，包括新冠病毒、艾滋病毒等，“研究目标就是找到广谱中和抗体。”张林琦表示，实验室具体开展的工作就是把找到的上千个抗体进行全方位的评估，初步结果展示，确实发现了一些非常好的具有广谱中和能力的抗体。

这些抗体何时进行商业开发、临床试验以及后续推广工作，则还是按照疫情的实际发展、流行状况的变化而决定。“但是毋庸置疑，从基础研究领域出发，我们已经通过遴选获得了非常优秀的‘种子’，为我们未来的研发和产业化开发都提供了重要的技术材料。”