脊髓性肌萎缩的天价药之旅

2021年12月初，罕见病—脊髓性肌萎缩（SMA）因医保局的谈判进入大众视野。“每一个小群体都不应该被放弃”，一针70万的药降至3.3万，一时之间引起了全网热搜。其实，SMA的另一个“特效药”-- Zolgensma以212.5万美元连续3年位居全球最贵药物。SMA这一罕见病一直以天价药、特效药不断备受关注。

左图：医保局谈判现场；右图：2021年全球最贵药物排行

图源：左图新华社；右图网络

SMA是导致婴儿死亡的最常见的单基因疾病。在10万例活产儿中大约有4-5例发病者，其中致病性基因突变的携带率为1/90-1/47。可怕的是，年龄越小的孩子死亡率通常更高，即起病年龄越小，症状越重，死亡率越高。

SMA到底是什么病？这些天价药为何如此昂贵？他们对SMA的治疗有什么作用？

SMA为何发生

难兄难弟的运动神经元基因

SMA发病主要是由于运动神经元生存基因（SMN）突变导致运动神经元蛋白（SMN蛋白）的缺失，患者因而出现全身肌肉的进行性萎缩，即出现肌肉功能丧失，行走、站立、呼吸、吞咽等行为受到严重影响，甚至危及生命。

左图：因疾病而无法站立的SMA患病者只能依靠椅子支撑生活

右图：依靠机械排痰器和呼吸机生活的SMA患儿

这个神奇的SMN到底做了什么才会对全身的肌肉产生这么大的影响？

原来人类的5号染色体长臂上有一个位于端粒侧的SMN1基因，一个位于着丝粒侧的SMN2基因，他们可以看作是一对控制运动神经元的兄弟。

SMN1是顶梁柱老大，正常工作即能促进神经元的，即能够表达全长且有功能的SMN蛋白；而SMN2则是能力弱的小弟，跟大哥长得略有不同，在第7外显子的一个位点处发生了C→T的替换，形成可变剪接位点，导致SMN2只能合成部分全长SMN蛋白，而其他非全长的则被降解，不发挥功能。这也是造成SMN2能力弱，平时不怎么出场的原因。当患者SMN1基因出现缺失或突变时，引起SMN蛋白减少，只能依靠SMN2基因表达的蛋白。但是，SMN2基因表达的蛋白不足以维持生命所需，就会导致脊髓前角运动神经元退化。

SMN蛋白在运动神经元的合成和抑制细胞凋亡上具有作用，是大脑向肌肉传递运动信号所必需的蛋白。

SMN基因与SMA发病机理图

简单来说：就是具有完备功能的大哥SMN1基因不能上班了，找了能力并不突出的小弟SMN2替班，但是SMN2能力不强，第7外显子处发生了变化，产生不了人体所需的全部SMN蛋白，全身SMN蛋白相对缺乏，脊髓前角的功能就会退化，低位脑干运动核变性，患者就会表现出全身肌肉进行性萎缩，走路站立成为困难，甚至累及呼吸和咀嚼功能。

从支持治疗到主动出击

人类对抗SMA之旅

01

支持治疗

长期以来，SMA造成肌肉是进行性萎缩的加重，各系统支持的强度也需要不断加强，最主要的治疗还是以护理康复类支持性治疗为主。

全身肌肉萎缩，首要表现出患者出现关节挛缩和脊椎侧弯，纠正脊柱侧弯就是其中重要的支持治疗；

咀嚼出现困难，保证营养和胃肠道支持、避免误吸是重要的保证措施；

呼吸肌出现困难，加强呼吸道管理以及呼吸机支持成为重要一项。不管是对于患者还是对于家庭，抑或是社会，都是很大负担。

更值得关注的是，SMA患者在智力以及认知上是没有缺陷的，他们是在拥有自我认知的状态下接受所有的支持治疗。对于SMA患者来说，各种手术、气管切开、排痰器、下胃管鼻饲全程都充满了痛苦，而他们只能选择接受。

02

基因治疗

科学家也从未放弃正面战斗，尝试修复患病者的SMN基因兄弟，这就诞生了基因治疗法。

基因疗法主要有如下2个思路：

直接让SMN1基因恢复工作，继续担当家庭重担。

持续给不出息的小弟SMN2输送能量，让他扛起家庭重担。

从基因角度修正SMA的方式目前主要有三种，除了全球最贵药物Zolgensma，近期刚进入医保范围的诺西那生，还有一个药是今年6月我国国内才上市的艾满欣。

国家药品监督管理局发布的批准利司扑兰上市的文件

如果说支持治疗是治标不治本的话，那基因修饰药物在一定程度上可以说是治本之道。

诺西那生

诺西那生是一种反义寡核苷酸，可修饰SMN2基因的剪接以增加正常完整长度SMN蛋白的生成。也就是说诺西那生能够给不能干的SMN2保驾护航，让SMN2发挥原本SMN1的工作内容，让整个身体能够持续进行。

诺西那生治疗的机理

Zolgnesma

Zolgensma相比于诺西那生提高SMN2的能力，它选择利用一种叫做病毒载体的工具，找来了原本罢工的SMN1，通过基因替代的方式，用病毒导入的方式将正常的SMN1基因替代突变的SMN1基因。使得SMN1再次焕发活力。因此Zolgensma是一种重组腺相关病毒载体，含编码正常人类SMN蛋白的互补DNA(SMN1)。

昂贵的Zolgensma

利司扑兰

利司扑兰是一种小分子物质，它和诺西那生一样，也是修饰SMN2，可修饰SMN2基因的剪接与SMN2信使RNA前体上的两个位点结合，从而纠正SMN2的剪接缺陷，增加完整长度SMN蛋白的水平。利司扑兰能够能够穿透血脑屏障，分布于中枢和外周，提高中枢和外周SMN蛋白水平。

今年8月，复旦大学附属儿科医院开出国内第一张利司扑兰处方

所以说利司扑兰和诺西那生都是找来了能力不强的SMN2，改善了SMN2之后，使得SMN2发挥出和原来SMN1一样的工作效能。而Zolgensma则是将罢工的SMN1找了回来，持续发挥作用。由于Zolgensma是找了原班人马回来，临床应用只需要一剂就能长期缓解甚至治愈SMA，而另外两种药物只是提高了替班的能力，需要终身用药。

除了治疗机理不一样，上述三个基因修正药物在其他方面也存在一定差异。

其实不管是哪种药物，或者是哪种支持治疗方式，对于患者、家庭以及社会都是强大负担。提早筛查，优生优育是目前解决的最主要方式，只要做好早期孕检和婴儿体检都能及时发现。

大家对于罕见病的不断重视，使得SMA治愈不再成为不可能，在不久的将来，希望全球最贵药物不再是最贵，早期筛查及孕检不断得到普及，能够让SMA退出历史的舞台。

参考文献

1.Prior TW et al. GeneReviews.2017

2.Sugarman EA et al. Eur J Hum Genet 2012; 20:27.

3.Arnold WD et al. Muscle Nerve 2015; 51:157.

4.Lee BH et al. Neurology 2019; 93:640.

5.脊髓性肌萎缩症新药上市 罕见病患者迎新曙光，人民资讯；2021.06.17

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