扎来普隆、唑吡坦、右佐匹克隆……老年失眠药物怎么选？

原创 刘玉娟 医学界神经病学频道 收录于话题 #合理用药 41个

*仅供医学专业人士阅读参考

一文盘点契合老年失眠患者生理状况的药物。

失眠在老年门诊中很常见，主诉为入睡困难或者睡眠维持障碍，产生明显的白天症状，包括难以集中注意力和情绪障碍。

老龄化越来越严重的今天，60岁以上人群超过2.05亿，到2050年预计达到20亿[1]。多达50%的老年人失眠，患病率高于年轻人[2]。

失眠的治疗分为非药物治疗和药物治疗。随着年龄增大，身体脂肪含量增加，体液和血浆蛋白的减少，造成药物的消除半衰期延长和药物不良反应增加。因此，一般认为，对于老年失眠患者，非药物治疗优于药物治疗。

非药物治疗主要是指认知行为的治疗，当认知行为的治疗无效时可以结合药物治疗，以下根据老年人的生理特点盘点适合老年人的失眠药。

▌ 苯二氮䓬类（benzodiazepinedrugs，BZDs）

BZDs作用于非选择性γ-氨基丁酸受体，常见的包括艾司唑仑、氯硝西泮、阿普唑仑等。

BZDs有助于减轻焦虑、放松肌肉和诱导睡眠。它们容易上瘾，与其他药物和酒精一起使用很危险，所以只能短期使用。

BZDs半衰期较长，如艾司唑仑的半衰期为10-24h，不良反应主要有嗜睡、头晕、共济失调、成瘾性。且BZDs禁用于有严重慢性阻塞性肺疾病的患者。

老年患者由于脂肪增加和血浆蛋白减少，导致游离药物增加，药物清除减慢，变相的增强了药物的作用强度和作用时间。

因此，老年患者对BZDs的不良反应更敏感，更容易出现如宿醉反应、头晕、意识混乱、认知障碍和谵妄等不良反应，甚至短效的BZDs也有可能影响第二天的运动功能和记忆功能。

而且即使BZDs最初对诱导和延长睡眠有效，但在反复给药后易产生耐受性。也有研究表明较高血清浓度的BZDs和跌倒相关[3]。

2019年的美国老年医学会潜在不合理用药标准（AGS Beers）强烈推荐避免使用BZDs治疗老年性失眠。除非对于有必须使用的情况可短期使用。

▌ 非苯二氮䓬类（nonbenzodiazepinedrugs，non-BZDs）

non-BZDs作用于γ-氨基丁酸受体α1亚基，常见的如佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦等，同样也能诱导睡眠。

与BZDs相比，它们的作用时间较短，而且不太可能引起残余嗜睡，副作用较小。

美国食品药品监督管理局（FDA）推荐小剂量non-BZDs可用于老年失眠的治疗。

但是，也有荟萃分析表明non-BZDs与跌倒和骨折风险之间存在显著相关性[4]。

早期的研究支持non-BZDs用于老年的失眠治疗，但AGS Beers标准强烈不推荐non-BZDs用于老年失眠治疗，因为不良反应带来的不利超过了对失眠的改善效果。

■ 1.扎来普隆

半衰期是1h，用于入睡困难。治疗期间无耐药性，无反弹性失眠或无停药后出现戒断症状。

■ 2.唑吡坦

唑吡坦（半衰期2.5-2.9h）可短期用于治疗入睡困难的失眠。

唑吡坦与BZDs相比，较少引起睡眠结构扰乱、认知障碍、精神障碍及戒断反应等副作用。

然而，由于唑吡坦与BZDs一样都是通过γ-氨基丁酸受体复合物的调节作用，它们理论上具有相似的风险，所以不建议使用唑吡坦超过4周。

唑吡坦通常没有显著的宿醉效应或耐受性，但报道有反弹性失眠。

对于唑吡坦用于老年失眠患者，FDA建议服用最低剂量（5mg/d）。

■ 3.右佐匹克隆

在所有的non-BZDs中，右佐匹克隆半衰期最长，约6h，较大年纪的老年人服用后，半衰期可达到9h。

大部分研究表明，右佐匹克隆2mg/d就能改善入睡困难、维持睡眠以及隔天感觉良好。

因此，对于右佐匹克隆，建议间歇性给药，对于一小部分需要长期服用安眠药的老人，右佐匹克隆也是一个选择。

▌ 多塞平

多塞平小剂量使用时，是选择性组胺受体1拮抗剂。

在所有的抗抑郁药中，只有多塞平被FDA批准用于治疗失眠，剂量为3-6mg/d。

一项为期12周的研究表明，在超过65周岁的老人中服用1mg/d或者3mg/d的多塞平能显著改善入睡困难、睡眠持续时间、睡眠质量和整体的治疗效果[5]。

总而言之，多塞平常用于治疗老年失眠，但建议小剂量服用。

▌ 米氮平

米氮平是5-羟色胺受体拮抗剂，可用于患有抑郁症的老年失眠患者的治疗。

▌ 曲唑酮

曲唑酮常常被用于治疗失眠，剂量为25-100mg/d。

一项关于曲唑酮和唑吡坦在21-65岁人群中的效果比较的研究表明，曲唑酮在睡眠潜伏期和睡眠效率方面同唑吡坦有相似的效果，但这些效果在第一周后消失[6]。

不良反应如头晕、心律失常、体位性低血压和潜在的阴茎勃起症在老年人群中可能是显著的。

美国睡眠医学学会的临床实践指南建议由于曲唑酮治疗的弊大于利，建议临床医生不要使用曲唑酮治疗入睡困难或睡眠维持障碍[7]。

▌ 其他

其他治疗药物包括褪黑素类和食欲素受体拮抗剂，这些均被欧洲相关机构或者美国FDA批准可用于治疗失眠，但是目前还缺乏长期服用的研究结果。

划重点

1. 认知行为是治疗老年失眠一线治疗方案。

2. 如必须使用药物治疗，可选用小剂量的non-BZDs或者抗抑郁药物多塞平、米氮平。

3. BZDs由于其依赖性高，不良反应大不推荐用于老年失眠的治疗。

参考文献：

[1]United Nations, New York, Ny. Department of Economic and Social Affairs. World population ageing, 1950-2050[M]. United Nations Publications, 2002.

[2]Crowley K. Sleep and sleep disorders in older adults[J]. Neuropsychology review, 2011, 21(1): 41-53.

[3]Ensrud K E, Blackwell T L, Mangione C M, et al. Central nervous system–active medications and risk for falls in older women[J]. Journal of the American Geriatrics Society, 2002, 50(10): 1629-1637.

[4]Andrade C. Sedative Hypnotics and the Risk of Falls and Fractures in the Elderly[J]. The Journal of clinical psychiatry, 2018, 79(3): 0-0.

[5]Krystal A D, Durrence H H, Scharf M, et al. Efficacy and safety of doxepin 1 mg and 3 mg in a 12-week sleep laboratory and outpatient trial of elderly subjects with chronic primary insomnia[J]. Sleep, 2010, 33(11): 1553-1561.

[6]Walsh J K, Erman M, Erwin C W, et al. Subjective hypnotic efficacy of trazodone and zolpidem in DSMIII–R primary insomnia[J]. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 1998, 13(3): 191-198.

[7]Sateia M J, Buysse D J, Krystal A D, et al. Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline[J]. Journal of Clinical Sleep Medicine, 2017, 13(2): 307-349.

本文来源：医学界神经病频道

本文作者：刘玉娟

本文审核：李土明 副主任医师

责任编辑：陆离先生

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