庄辉教授：HBsAg清除后为什么还发生肝癌？

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在第八届华夏上海肝病论坛上，北京大学医学部的庄辉院士就“HBsAg清除后为什么还发生肝癌？”进行主题演讲。

庄辉院士通过一项囊括28项研究、8904例HBsAg清除的慢性乙型肝炎患者的荟萃分析，指出慢性乙型肝炎患者经过自身免疫或者抗病毒治疗后达到HBsAg清除的人群，其HCC发生率显著低于HBsAg未清除的人群，HBsAg未清除者的HCC发生风险达已清除者的3.5倍。

而影响慢性乙型肝炎患者HBsAg清除后发生HCC的因素，主要包括是否肝硬化、性别、HBsAg清除时年龄以及清除方式。值得注意的是，经抗病毒治疗后清除HBsAg者比自然免疫清除者的HCC发生风险要高；已经发生肝硬化的患者比无肝硬化的慢性乙型肝炎患者的HCC发生率高；男性患者比女性患者风险高；高龄患者（大于50岁）比低龄患者风险高。

庄辉院士还为我们阐述了HBsAg清除后还会发生HCC的两个原因。一为间接致癌，指宿主与HBV长期相互作用过程中产生对HBV免疫介导的肝细胞溶解，从而导致形成肝纤维化、肝硬化直至HCC。

接下来，庄辉院士重点为我们介绍HCC发生的直接致癌机制。在感染乙型肝炎病毒后，病毒会产生HBx、MHBs、LHBs几种致癌蛋白并驱动HBV DNA序列整合到宿主的基因组中。

通过对HBsAg清除后仍然发生HCC者的肝脏穿刺组织进行基因测序研究后发现，HBV DNA整合于人类基因组并非随机，而是主要整合在癌相关基因组（例如CCDC91、GRM7、TRPC1、ST18、LING02、C5orf42、EIF4EBP1、TERT等），且编码区和非编码区均有整合。值得注意的是，在肿瘤组织中，HBV DNA更多地整合到癌基因相关的基因编码区；而在非肿瘤组织中则是更多地整合到基因间区中。此外，在肿瘤组织中发现HBV PreS/S 基因序列整合的频率更高，而非肿瘤组织中PreC/Core基因序列的整合更多见。

不仅如此，研究还发现在HBV感染自然史中的第一个时期——免疫耐受期，已经启动了肝癌发生事件。通过对这一时期的CHB患者肝组织测定后发现，存在大量HBV DNA整合、克隆性肝细胞扩增、HBsAg 和 HBcAg表达。

庄辉院士强调，在感染早期HBV DNA即可整合到宿主基因组中，且较为常见。有研究发现HBV感染雏鸭后第6天即可检测到每100-1000肝细胞至少有1个HBV DNA基因整合。HBV DNA整合到肝细胞染色体在免疫耐受期、HBeAg阳性或HBeAg阴性免疫活动期患者较常见，每例CHB患者的5*1011肝细胞中约有5*106 HBV DNA的不同整合。类似的，在一项siRNA治疗HBsAg清除的研究中，提出HBeAg阳性的黑猩猩肝细胞中存在HBV DNA整合，同时提示HBsAg来源与整合到人类基因组中的HBV DNA有关。

最后，庄辉院士指出，前移慢性乙型肝炎患者的治疗窗，对HBsAg清除的慢性乙型肝炎患者定期随访监测可减少HBV DNA整合到宿主基因组的风险，从而有效预防或减少HCC的发生。

瑞金感染科-彩虹记者团：

尚大宝、付豪爽、钱聪、张宸溪、张金铭、蔡明豪、冯明洋、王捷骁、姜绍文、李文静

文字：张宸溪

原标题：《华夏肝病论坛｜庄辉教授：HBsAg清除后为什么还发生肝癌？》

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