港大生物学家揭示肥胖症损害肌肉代谢的机制

脑源性神经营养因子（BDNF）在肌肉代谢中的作用

 (原新闻稿已于11月24日发布)

肥胖症日趋普遍，自七十年代起，全球的肥胖人数增加了两倍，至2016年全球的肥胖症数目更达到六亿五千万，约占全球总人口的13%。严重肥胖会导致糖尿病、高血压、脂肪肝及动脉粥样硬化等慢性疾病。

 研究团队。（左至右）前排：谢翠玲博士（李嘉诚医学院生物医学科学学院） ；理学院生物科学学院的毕昕怿、Palak Ahuja博士及陈颖旋。
后排：理学院生物科学学院的陈志斌博士、彭栢盛及吴镇辉。

临床观察发现，肥胖症患者的肌肉代谢和耐力会随病情恶化而下降。而肥胖症患者肌肉的脂肪代谢速度通常比健康人士缓慢，科学界普遍认为这是线粒体（一种于细胞中负责将营养物质转化为生物能量的细胞器）功能异常的结果。然而，到底肥胖是如何损害线粒体的功能，却一直未有定论。

香港大学（港大）理学院生物科学学院助理教授陈志斌博士领导的研究团队发现了一种新机制，可解释肥胖症如何危害肌肉的代谢功能，为治疗肥胖症提供可行方案。研究结果已在重要国际学术期刊Autophagy《自噬》发表。

研究团队在小鼠和培养细胞模型硏究首次发现，一种维持神经细胞存活和活动的重要生长因子 - 脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor BDNF），在肌肉中也发挥着重要功能。研究结果显示，肌肉中的BDNF是一种对控制体重和维持胰岛素敏感度的重要蛋白，肌肉细胞缺乏BDNF，会对线粒体构成更新缺陷，影响肌肉的脂肪代谢功能。

团队进一步研究发现，肥胖小鼠在喂饲口服的植物性BDNF（7,8-二羟基黄酮）后，肌肉中的受损线粒体数量大大降低，揭示补充BDNF作为治疗肥胖症的可行方案。

植物性BDNF通常可以在Godmania aesculifolia（南美的一种植物）的叶子中找到，目前用于治疗阿尔茨海默病（认知障碍症）的临床研究。

事实上，陈博士团队之前已发现7,8-二羟基黄酮是一种可以减轻肥胖小鼠的体重和恢复胰岛素敏感度的有效药物（Chem Biol 2015 22: 355-369; Metabolism 2018 87: 113-122）。这一系列的研究结果不仅为肥胖症对肌肉的有害性提供了新的解释，并意味着如 7,8-二羟基黄酮等的BDNF信号增强剂，有机会用于治疗人类肥胖症。

研究方法和主要发现

一直以来，BDNF被普遍认为是维持神经细胞存活和活动的重要生长因子，直至最近才有研究提出BDNF也是一种肌肉分泌蛋白（或称「肌肉激素」），可是科学界对它的生理功用尚不清楚。

为了找出肥胖对肌肉功能的影响，陈博士的团队通过基因改造方法剔除小鼠肌肉中的BDNF基因，开发了一种名为MBKO（muscle-specific BDNF knockout）的基因改造小鼠。

团队的研究，首次发现肥胖会降低小鼠骨骼肌中BDNF的含量。他们观察小鼠对高脂饮食的反应，发现MBKO小鼠在进行高脂饮食后不但增重，还出现了严重的胰岛素阻抗，MBKO小鼠的能量消耗也低于正常的小鼠。

团队通过多项生化、组织学、代谢组学和分子分析，证明MBKO小鼠肌肉中的线粒体无法循环再生，引致组织中受损线粒体的数量不断增加，因而减慢了MBKO 小鼠肌肉中的脂肪代谢，导致更多的脂肪在肌肉中累积，并且干扰肌肉对胰岛素的敏感度。

「肌肉中的BDNF明显是一种对控制体重和维持胰岛素敏感度的重要蛋白。」陈博士说。

「BDNF一直被认为只有控制大脑内神经细胞功能，而它在其他组织中的重要性则被严重低估。我们的发现对此提供了新的见解，希望日后我们可以在MBKO小鼠的身上发掘更多有关BDNF作为肌肉激素的功能。」陈博士补充说。 

研究团队利用培养细胞模型，进一步研究缺乏BDNF的肌肉细胞是如何令线粒体构成更新缺陷的分子机制。他们发现，肌肉分泌的BDNF使用单磷酸腺苷活化蛋白质激酶（AMPK，细胞中用以感应能量的蛋白）来触发Parkin/PINK1通路，以诱导肌肉中的「线粒体自噬」分子机制，消除受损的线粒体。

为了将这些研究发现扩展到治疗应用中，研究小组进一步进行测试，尝试恢复肌肉中的BDNF信号，看看是否可以挽救肥胖所引起的线粒体损伤。他们利用 7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF，一种可以口服的植物性BDNF模拟物）来喂养肥胖小鼠，发现经过三个月7,8-DHF的口服治疗后，肥胖小鼠肌肉中的受损线粒体数量大大降低，揭示如 7,8-DHF等的BDNF 信号增强剂有机会用于治疗人类肥胖症。

这项研究由香港研究资助局、健康与医学研究基金和香港大学基础研究种子基金共同资助。

论文连结：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2021.1985257

关于研究团队

研究项目由港大生物科学学院陈志斌博士领导的国际科学团队进行，其中包括来自香港（港大李嘉诚医学院生物医学科学学院李志伟博士）、美国（埃默里大学叶克强教授和马萨诸塞大学Jason K. KIM教授），以及中国内地（中国科学院昆明动物研究所焦保卫教授、北京协和医学院药物研究所杨秀颖博士和杜冠华教授）等的科学家。研究工作主要由港大生物科学学院的Palak AHUJA 博士、毕昕怿（博士研究生）、陈颖旋（博士研究生）、吴镇辉（博士研究生）、彭栢盛（博士研究生）和港大李嘉诚医学院生物医学科学学院谢翠玲博士完成。有关陈志斌博士的工作和他的研究团队：https://cbchan.wixsite.com/cbchanlab。

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