消炎药阿司匹林的暗黑史：决定二战成败、导致禽流感

【编者按】

医学的发展，见证了人类从愚昧到文明的进步。台湾医生苏上豪的《暗黑医疗史》捕捉到了医学史上那些脑洞大开的瞬间，比如治疗“相思病”最妥当的方法就是替病患的“痔疮”给予“放血”、在阿拉伯世界木乃伊是入药的处方、历史上的“尿疗法”……他用诸多不可思议的真实案例，写出我们不曾深度了解过的历史。

最近《暗黑医疗史》的大陆版推出了，澎湃新闻获得授权摘录其中有关阿司匹林的部分章节。

阿司匹林药丸的阴谋

阿司匹林的主要成分是“水杨酸”（又称柳酸），早在三千五百年前古埃及的莎草纸中记载，当时的人们就懂得从柳树及桃金娘的树皮中，熬煮出富含此一成分的粉末，作为治疗关节疼痛及退烧的药品；到了公元前5世纪，医学之父希波克拉底也拿这种药方缓解生产时的疼痛及治疗发烧病患，而在罗马人的推广之后，更一直被当成减轻疼痛与退烧的良药。

第一个将上述药品做有系统的研究是18世纪的英国人爱德华·史东。他在伦敦皇家协会发表划时代的报告：将磨碎的柳树皮加入水或啤酒里给50个发烧的病患服用，结果发现效果出奇的好。但当时只知其然而不知其所以然，所以只能止于观察性的报告，一切要等到19世纪之后，化学萃取技术进步，很多科学家相继投入研究之后，才能纯化柳树皮中的主要成分。例如，1828年，慕尼黑的药理教授约翰·安德里亚斯·毕希纳首先纯化出黄色的物质，并命名为“柳苷”；1838年，意大利化学家拉菲尔·皮里亚创造出惊人的成果，从上述的柳苷中，制成了水杨酸，于是慢慢有人将这种由酚类的羟甲基氧化的物质拿来治病，逐渐成为治疗关节炎和退烧的新宠。

但是水杨酸并非万灵丹，病患在服用之后，常有肠胃不适、腹泻的情形出现，服用高剂量才能止痛的病患尤其严重，有人因此胃出血，甚至死亡，因此限制了它的使用。

1894年，加入德国拜耳公司团队的化学家菲利克斯·霍夫曼发现了自己深受风湿关节炎所苦的父亲，无法承受水杨酸的治疗，屡次出现肠胃不适的现象，于是他在上司阿瑟·艾兴格林的指导下，于1897年成功将水杨酸乙醯化成为今日大家常用的阿司匹林。

菲利克斯·霍夫曼。

菲利克斯·霍夫曼研究出的药片，其副作用较小，于上市后便风行世界，成为了拜耳公司的金母鸡，拜耳公司甚至将它脱离“成药”，推动它成为“处方用药”。也因为它太值钱了，第一次世界大战后，德国战败签订《凡尔赛和约》的时候，拜耳公司被迫要求放弃阿司匹林的专利权，让世界其他国家瓜分其利益。可惜的是，菲利克斯·霍夫曼在日后争取有关谁合成出阿司匹林的论战上，又染上了德国纳粹残害犹太人的阴影。

原来在1934年的时候，菲利克斯·霍夫曼向全世界宣称，是他本人、也是唯一的人，发明了阿司匹林。当时的德国正处于纳粹统治的时期，对犹太人迫害日趋严重，所以对于他是经由犹太人上司阿瑟·艾兴格林指导下而合成阿司匹林的事闪烁其词，甚至将错就错，把所有功劳全算给菲利克斯·霍夫曼，甚至为了堵住阿瑟·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营，以利其宣扬“大日耳曼民族”的优越。

到了1949年，逃过死劫的阿瑟·艾兴格林对于谁才“真正”是阿司匹林的发明者提出异议，写了一篇名为《阿司匹林五十年》的文章，指出菲利克斯·霍夫曼一开始根本不知道要合成的是什么，是受了他的指令，最后才合成出阿司匹林。可惜这篇文章并没得到很大的重视。尤其在阿瑟·艾兴格林去世之后，真相因此石沉大海。

在20世纪末，英国医学家及史学家瓦尔特·斯尼德几经周折之后，获得德国拜耳公司的特许，查阅了其实验室的全部档案，终于替阿瑟·艾兴格林的功劳找出历史证据：菲利克斯·霍夫曼第一次合成阿司匹林真的是完全采用阿瑟·艾兴格林提出的方法才获得成功。

只是真相澄清了，对阿瑟·艾兴格林来说已经太晚了。

决定二战成败的药品——阿司匹林

这次我讲到的主角就是参与其中的“阿司匹林”，因为它的制程中所必须使用的原料，可能左右着大战的成败。

原来在制造阿司匹林的过程中，“石炭酸”是不可或缺的原物料，而它也是制造炸药的苦味酸重要来源之一。因此在第一次世界大战爆发之后，仰赖自英国进口石炭酸的美国，国内石炭酸价格水涨船高，不得不让美国拜耳公司减产当红的药品阿司匹林来因应。

只是对石炭酸有需要的并非只有炸药和阿司匹林，美国的发明家托马斯·爱迪生对于它的缺乏也深受其害——他发明的留声机中所需的唱片制造少不了石炭酸。为了怕制造成本提高，爱迪生干脆自己盖起了可以制造石炭酸的工厂。

当时的美国与英国关系良好，德国深怕爱迪生多制造出来的石炭酸会卖给英国而帮助他们制造炸药，于是在德国驻美公使约翰·海因利希授意下，透过使馆成员海因利希·亚伯特金援拜耳公司的前员工雨果·史怀哲，利用一家由德国人掌握的公司与爱迪生的工厂签约，每天买下三吨的石炭酸交给雨果·史怀哲。

获得如此大量的石炭酸，不只使得美国拜耳公司恢复了原有阿司匹林的产能，而且还有余裕卖给其他非“军火”相关的工厂，从中获得不少利润，当然其中有些石炭酸也被运到德国。

这个一石二鸟的计划，历史上称“Great Phenol Plot”（大石炭酸阴谋）。原本不露痕迹，却于顺利进行了几个月后，在美国媒体的追踪下曝了光。原来是海因利希·亚伯特不小心将公事包遗留在火车上，泄露了相关文件。只是他的行为并非违法之举，美国政府无法对其行为有约束能力，因此有人将该批文件透露给当时美国反德的报纸《纽约世界报》，才让这计划于1915年8月15日摊在大众的眼前。

最后迫于舆论压力，爱迪生和海因利希·亚伯特终止了契约，爱迪生最后也决定将多余的石炭酸卖给美国军方，才让这件事落幕。但德国已因为海因利希·亚伯特的石炭酸多制造了450万磅的炸药，而美国拜耳公司也从新的阿司匹林产能上得到回馈，赚足了可以铺天盖地的广告费用，所以拜耳公司商誉上虽然受到了不小的打击，但似乎对其销售影响不大。

国际关系上，利用金援药品公司而间接削弱敌人的战斗力，历史上大概只有阿司匹林这一味药品而已。

阿司匹林导致禽流感？

阿司匹林主要有镇痛与解热两种疗效，甫一推出，经过拜耳公司排山倒海似的广告，它变成是19世纪末到20世纪欧、美家庭里的常备用药，也无怪乎美国有医师会说：

“Take two Aspirin and call me in the morning”（两片阿司匹林，一觉到天明）。

只是在1950年左右，有副作用更小的镇痛解热剂发明出来，使得阿司匹林的销售受到了影响，不过在同时期的美国，于加州开业的医师劳伦斯·克雷文首先发现了阿司匹林有预防心脏病与脑中风的效用；慢慢经过多位学者的研究之后，这颗神奇药丸的用途又再度攀上巅峰，至今仍是心脏科与神经内科医师处方里最常用到药品。但也许是树大招风，随着对禽流感研究愈来愈多，有学者开始对阿司匹林从新检视，认为它是造成1918年全世界死伤无数的“完美风暴”禽流感不可或缺的刽子手之一。

匿称为“西班牙姑娘”的禽流感自1918年起横行于全世界，有关学者研究了美国八个主要城市的疫情后发现，这个流行性感冒的最主要族群是25—29岁的年轻人，占所有染病人数30％；而另一位学者整理的资料中亦显示，当时死亡的人数里大约有10%~15％和SARS的患者一样，在染病没有多久后就因为急性呼吸道症状群而逝世，剩下的人则是在之后因为肺部的细菌性感染造成的肺炎，逃不过死神的魔掌。

近期的研究认为感染禽流感易因病毒造成不正常的免疫力下降而导致死亡，只是如同之前所述，当时很多病患是感染病毒之后，由于细菌造成肺炎而死亡。关于这一点，学界一直无法找出合理的机转而完全解释此一现象，直到了1960年之后，发生在小儿科病患的“雷氏症候群”才让科学家联想出了是什么可能因素加速禽流感病患的死亡。

“雷氏症候群”是由澳洲的道格拉斯·雷医师所发现的病症，并将其结果发表在1963年的《刺胳针》杂志。他的报告中指出，在一次Ｂ型流感的流行期中，发现有16个小孩神经受损，而其中有4人并发昏迷、肝功能衰退、脑部肿胀的重症状，有人甚至死亡。道格拉斯·雷医师的报告引起了全世界医师的兴趣，经过了多个国家的深入研究之后发现，“雷氏症候群”和这些小孩子在流感患病期间使用了大剂量的阿司匹林有关。于是在20世纪80年代以后，欧美各国的卫生单位要求医师在治疗小孩子于流感造成的发烧症状时，应尽量避免使用阿司匹林，甚至不要使用，最后才使得上述的悲剧逐渐销声匿迹。

后来，学者研究“雷氏症候群”死亡的小孩检体发现，其肺部组织通透性增加造成水肿甚至出血的状况，而这样的结果给了某些学者灵感，把1918年禽流感那些年轻患者的死因，和上述使用高剂量阿司匹林的结果连接起来，希望重新诠释历史资料，找寻之中的关键原因。

学者凯伦就以美国患者为例，在2009年于《临床感染病杂志》中发表文章，论证高剂量的阿司匹林可能是造成1918年禽流感患者死亡的重要因素。

拜耳公司的阿司匹林在19世纪末推出之后，挟其优异的销售成绩与广告手法，可说是风行全世界，以美国为例，在1917年它的专利到期之后，很多药厂就自行合成阿司匹林和拜耳在美国的分公司相抗衡，抢食这块大饼，使得它成为便宜又方便的退烧剂。但是当初阿司匹林推出时，并无像今日药物毒性监测的机制，也没有人去提醒多少的剂量会造成人体的伤害，对于无法退烧的病患，医师开药时往往是自由心证，以凯伦所整理的美国海军军医以及内科医学会建议的剂量，大约是每人每天可以服用到8~31.2克（注意！目前用于预防脑血栓的剂量是0.1克），但那些没有上级指导单位的开业医师，所给予病患的剂量可能比上述两个单位还多。

所以，凯伦在检视了前述的资料之后，发现当时的医师所开的处方，大都高于今日阿司匹林建议每人每天少于四克的指标。然而有很多人在治疗流感中服用了太多的阿司匹林，以致出现有如“雷氏症候群”的小孩一样的症状——肺水肿、肺出血，甚至脑水肿而死，他认为这种现象就如同“完美风暴”的形成一样。

当然凯伦的研究仅止于“推论”，除了没有足够的死亡病患的检体可供检视之外，更缺乏那些患者血中阿司匹林的浓度报告可以证明她的推论，只是相对地也没有人可以对这个说法提出有效的反驳。至少我是相信的。

看完整个故事，我只能说现在的患者比起以前实在是很幸福：任何新药想要上市，除了要有严谨的人体试验，更需要监测后续市场上病患服用的效果，有什么风吹草动，不只消费者可提诉讼，药厂也不敢怠慢，立刻回收，的确比以前的人好太多了。

《暗黑医疗史》，苏上豪/著，现代出版社 2016年9月版。