赵允团队揭示Hh信号通路通过长链非编码RNA-Hilnc参与肝脏脂质代谢的新机制

非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是目前世界上最常见的慢性肝病之一。其特征是肝细胞肿胀和/或小叶炎症，可导致肝纤维化，最终有可能发展为肝硬化和原发性肝癌。研究表明，Hh信号通路在NAFLD的病人和小鼠的肝脏中均被激活，并且Sonic Hedgehog的表达水平与NAFLD的严重程度密切相关。然而，肝细胞Hh信号在NAFLD或任何其他肝病中的功能及作用机制尚未确定。

2021年11月8日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）赵允研究组在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Loss of Hilnc prevents diet-induced hepatic steatosis through binding of IGF2BP2 的研究论文。

该研究揭示了Hedgehog（Hh）信号通路通过调控长链非编码RNA-Hilnc（Hedgehog induced Long non-coding RNA）的表达，进而参与调控高脂诱导的肝脏脂质代谢过程的分子机理。

赵允研究组发现，Hh信号通路可以通过直接调控一个之前未定义的，在脂质代谢中起到重要作用的长链非编码RNA-Hilnc（Hedgehog信号诱导的长链非编码RNA）参与脂质代谢。

突变Hilnc启动子区中的Gli结合位点在体内和体外均可显著降低Hilnc的表达。在高脂喂养下，HilncBM/BM（BM：Gli binding site mutation，Hilnc启动子区中的Gli结合位点突变小鼠）和Hilnc-/-（Hilnc基因敲除）小鼠可以抵抗饮食诱导的肥胖以及脂肪肝的发生。

研究团队还发现Hilnc的缺失会明显减弱小鼠肝脏中PPAR信号通路相关基因的表达。Hilnc可以直接与mRNA结合蛋白IGF2BP2结合调节Pparγ的mRNA的稳定性，进而调控肝脏脂肪代谢。

此外，研究团队还在人类基因组中发现了Hilnc的功能同源物，h-Hilnc。这一新发现的Hh-Hilnc-IGF2BP2-Pparγ信号轴为进一步深入理解Hh信号通路调控lncRNAs以及lncRNAs如何参与系统性代谢过程提供了新的证据，同时也为肥胖及脂肪肝相关疾病的新的潜在药物靶点的发现提供了理论依据。

Hh信号通路的激活会诱导Hilnc的表达，Hilnc可以直接与IGF2BP2结合从而调控PPAR信号通路，进而影响高脂诱导的非酒精性脂肪肝或肥胖。

分子细胞卓越中心赵允研究组博士研究生蒋怡翱、博士后彭甲银为本文的共同第一作者，赵允研究员为该论文通讯作者。特别感谢分子细胞卓越中心高栋研究员、得克萨斯大学西南医学中心张召教授和上海健康医学院邬海龙研究员的大力帮助。该项研究得到分子细胞卓越中心动物实验技术平台、细胞分析技术平台和分子生物学技术平台的大力支持。该研究得到国家自然科学基金委、科技部、中国科学院、上海市等的经费支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-021-00488-3

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