PD-L1抑制剂，能否补救PD-1耐药？

文|陈根

PD-1/PD-L1通路阻断是一种非常有前途的治疗方法，在广泛的癌症患者中显示出持久的抗肿瘤反应和缓解。此前有研究表明，治疗性PD-L1抗体在阻断PD-1/PD-L1信号通路方面被认为比PD-1抗体更有效。但是，目前关于PD-1抑制剂在疾病进展后使用PD-L1抑制剂的有效性和安全性的数据仍然有限。

近日，中南大学附属湘雅医院的研究人员发现了一例原发性巨大肝癌患者，术后使用PD-1抑制剂治疗复发转移后，换用PD-L1抑制剂治疗实现了肿瘤的完全缓解。这一发现为肝癌的免疫治疗提供了一种潜在的治疗方法。

免疫检查点抑制剂治疗，即通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用。这其中利用抗PD-1／PD-L1 的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效。

分开来说，PD-1是一种外周组织和肿瘤微环境中T细胞活性的负调节因子。PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs:主要是CD4+T细胞)、B细胞、自然杀伤细胞、单核细胞和树突状细胞中均有表达。

PD-L1(B7-H1)则属于B7家族，常在人体肿瘤细胞表面上调。PD-L1表达广泛，在肿瘤微环境中表达，包括在癌细胞和肿瘤浸润巨噬细胞中都有表达。表达的PD-L1诱导抗肿瘤T淋巴细胞的凋亡，促进肿瘤生长。PD-L2主要由抗原呈递细胞表达。

在该病例中，患者是一名49岁的女性，患有原发性巨大肝癌伴门静脉癌栓，肝硬化以及肾囊肿，医生为其进行了右肝切除术。但术后1个月，患者复查效果不理想。于是患者改变治疗方案开始使用帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合仑伐替尼。就疗效而言，一段时间内实现了缓解。

但好景不长，之后患者复查发现出现病灶转移。又转变治疗方案改为使用阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗（抗血管生成靶向药物），之后还接受了定向放射治疗。4个月后的MRI扫描显示，肿瘤已完全消失，此后很长时间内的复查也显示出完全缓解。

这是临床上首次发现PD-L1抑制剂可对PD-1抑制剂耐药的肝癌患者起到良好疗效。未来，期待更多研究探讨P-D1和PD-L1之间的区别和作用，为人类癌症治疗提供更多有效的途径。