基因编辑的热门领域“宏基因组”研究，中美两国有何进展？

研究员：蒋雯

几天前，mRNA领域巨头Moderna宣布合作基因编辑新创公司Metagenomi进入基因编辑疗法赛道，而据Metagenomi公司创始人Brian Thomas披露，该公司通过专有发现引擎，从大量的宏基因组数据中寻找能够用于基因治疗的新核酸酶，其拥有的核酸酶在基因编辑效率方面优于现有的CRISPR-Cas9基因编辑系统，编辑效率超过90%，有的甚至超过95%。对此，Thomas认为：“对于这一点，主要归功于宏基因组学。”

那这里提到的宏基因组学是什么，该技术有哪些应用场景？我国在该领域的发展如何呢？

笔者基于专利角度在分析宏基因组学发现：第一，全球范围内该领域专利申请量7000多件，其中美国作为主要技术来源地，申请专利量达3300多件，中国排名第二，申请专利量达2000多件。第二，美国专利申请人中企业占比高于中国，说明美国该领域技术商业化程度高于中国。第三，纵观中美两国在该领域专利申请趋势，美国年专利申请量平均增速约为1.18倍，中国约为1.24倍，自2014年以来，中国年专利申请量增速首超美国后，两国年专利申请量数量差距逐渐减小，表明中国在该领域正在快速发展，属于技术研发的上升期，尽管目前实力尚不足，但未来可期。

一、宏基因组学，近年来热门且活跃的研究领域

宏基因组 ( Metagenome)，又称微生物环境基因组Microbial Environmental Genome或元基因组，由Handelsman 等于1998 年提出的新名词，定义为“the genomes of the total microbiota found in nature”, 即环境中全部微小生物遗传物质的总和。

宏基因组学作为一种新的微生物研究方法，是指以环境样品中的微生物群体基因组为研究对象，利用新一代高通量测序技术（NGS）研究环境微生物的群落结构、物种分类、系统进化、基因功能及代谢网络等，是近年来热门且活跃的一个研究领域。

宏基因组学的应用场景覆盖微生态学、海洋微生物资源开发、环境保护和污染修复、医学领域以及生物酶制剂开发等多个领域。发表于《自然》（Nature）杂志上的一项研究显示，美国能源部联合基因组研究院(DOE JGI)的研究人员利用来自世界各地最大规模采集的组装宏基因组数据集，揭示出了125,000个部分及完整的病毒基因组，其中大多数病毒感染微生物。这一研究将已知病毒基因数量提高了16倍，同时提供了独特的病毒序列信息资源。

中国也在积极推进利用宏基因组技术获取新型药物的研究。例如浙江大学研究团队通过定量宏基因组技术，对98个肝硬化病人和83个健康人的肠道菌群进行了研究；此外，厦门大学研究团队从南极中山站的排污口采集污泥，构建了宏基因组文库。通过差异性DNA修复实验（DDRT）筛选得到了一种具有抗肿瘤效应的物质。

由于其应用广泛，各国逐渐重视宏基因组学研究，并推进了许多有关宏基因组学的研究计划。例如，欧盟推出人体肠道元基因组研究计划（MetaHIT），想要研究组成肠道微生物群落的基因组，总投入超过2000万欧元。美国国立卫生研究院(NIH)开启人类微生物组计划（HumanMicrobiome Project，HMP），旨在确定在没有明显疾病的情况下，是否存在“健康”微生物群落的共同元素，总预算高达2.15亿美元。

二、宏基因组全球专利趋势分析

笔者通过智慧芽通过智慧芽全球专利数据库，针对宏基因组通过关键词限定进行检索后，发现世界范围内关于宏基因组相关专利申请自2001年开始，截至目前申请量约8000件（如图1），年专利申请量平均增速（定义为申请量年增速的平均值）为1.44倍，其中2016年增速约1.67倍,高于年专利申请量平均增速。

图1宏基因组领域全球专利申请趋势（来源：智慧芽）

其次，对近8000件专利申请进行技术来源国家/地区分析。技术来源国/地区是指该项专利技术是由哪个国/地区的申请人提出，技术来源国/地区的专利申请数量在一定程度上反映了该国家/地区的专利技术创新能力和活跃程度。美国作为该领域的主要技术来源地，申请专利量达3300多件，中国排名第二，申请专利量达2000多件（如图2）。

图2宏基因组领域TOP10技术来源国专利量对比（来源：智慧芽）

进一步对比中美两国在该领域专利申请趋势，美国近10年专利申请量平均增速约为1.18倍，中国约为1.24倍，自2014年以来，中国年专利申请量增速首超美国后，两国年专利申请量数量差距逐渐缩小，表明中国在该领域正在快速发展，属于技术研发的上升期，尽管目前实力尚不足，但未来可期。（如图3）

图3中美专利申请趋势对比-红色代表美国，蓝色代表中国(来源：智慧芽）

同时结合智慧芽全球专利数据库申请人类型进一步分析后，笔者发现美国3000多件专利申请中，超过2500多件由公司申请，而中国2千多件专利申请，其中约一半是由院校/研究所提出，公司申请专利量约为800多件，远低于美国公司的申请量，从侧面说明美国在该领域技术的商业化程度高于中国。

三、中美技术领先企业分析

下面进一步看下该领域TOP25申请人排名，大部分是国外公司及研究机构（如图4）。其次，结合宏基因组学主要技术研究手段（高通量检测技术为主），作为全球基因测序领先企业的Illumina公司申请量最多（约为300多件）并推出相关测序产品（如图5）；其次，华大基因及其关联公司作为国内测序领先公司就该领域也积极进行技术的专利布局并推出宏基因组测序服务。（如图6）

图4宏基因组领域TOP25专利申请人排名（来源：智慧芽）

图5Illmina用于宏基因组分析的产品展示（图片来源官网）

图6 华大基因宏基因组测序服务（图片来源官网）

通过智慧芽英策创新词云，较直观看出Illumina和华大基因及其关联公司在宏基因组领域创新点的不同，Illumina公司侧重在测序仪器方面，如传感器、检测装置和分析等改进（如图7）；华大基因及其关联公司则更侧重于应用方面的技术改进。(如图8)

图7 Illumina公司宏基因组技术创新词云（来源：智慧芽）

图8 华大基因宏基因组技术创新词云（来源：智慧芽）