Science子刊：颠覆对阿尔兹海默症发展进程的认知，毒蛋白多点开花，不断复制

原创 生物世界 生物世界 收录于话题 #阿尔兹海默症 22个内容

撰文 | xiaoxia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

在阿尔兹海默症中，tau蛋白和β淀粉样蛋白（Aβ）形成缠结和斑块，导致脑细胞死亡和大脑萎缩，这会导致记忆力减退、性格改变和生活不能自理。全球约有4400万人受到阿尔兹海默症的影响，而且随着全球老龄化加剧，阿尔兹海默症也会随之增长。

多年来，人们一直用“级联”和“连锁反应”等术语来描述大脑中导致阿尔兹海默症的过程。阿尔兹海默症是一种很难研究的疾病，只有在检查了死亡后的脑组织样本后才能做出最终诊断，而动物模型不能很好的重现tau蛋白和β淀粉样蛋白（Aβ）聚集的速率，这让研究进展非常缓慢。

近日，来自剑桥大学和哈佛大学的研究团队在 Science Advances 期刊上发表了题为：In vivorate-determining steps of tau seed accumulation in Alzheimer's disease 的研究论文。

该研究首次使用人类数据来量化导致阿尔兹海默症的不同过程的速率，并发现它的发展方式与之前认为的截然不同，之前认为导致阿尔兹海默症的毒蛋白在一个区域形成聚集体，然后在大脑中扩散。

但这项最新研究表明，导致阿尔兹海默症的毒蛋白不是从大脑中的单个点开始并引发导致脑细胞死亡的连锁反应，而是早期就存在于大脑的不同区域，并随着时间的推移不断复制扩增。因此，试图阻止区域之间的毒蛋白的传播对减缓阿尔兹海默症几乎无济于事。该研究有助于通过针对人类发病时发生的最重要的过程来帮助开发阿尔兹海默症的新疗法。

研究团队使用来自阿尔兹海默症患者死后的大脑样本，以及来自活着的患者（从轻度认知障碍患者到全面阿尔兹海默症患者）的PET扫描来跟踪tau蛋白的聚集体。依据在死后阿尔兹海默症患者大脑中观察到的tau聚集体的位置和丰度模式，他们将该病分为不同的Braak阶段。

通过组合五个不同的数据集并将它们应用于同一个数学模型，研究团队观察到，Braak后期大多数tau蛋白位于内嗅皮质、海马和后海马旁回。而在早期阶段，tau似乎仅限于内嗅皮质和海马，而所有其他区域的浓度相对较低。在Braak 3期之后，tau蛋白分布随时间变化更快。值得注意的是，新皮质的β淀粉样蛋白沉积和疾病症状的出现也往往只发生在Braak后期。因此研究团队将重点放在了疾病进展更快的阶段，即Braak 3期。

研究团队发现了复制对tau蛋白积累的重要性。复制的减少显著减缓了tau的总体积累。因此，tau蛋白积累受复制限制。这意味着，在Braak 3期后，tau蛋白累积的总体速率由复制速率决定，而抑制复制将最大程度地减慢整个过程。

为了量化聚集的tau蛋白，研究团队使用了多种分析方法：免疫组化切片自动图像分析；酶联免疫吸附试验；体视学技术；纵向tau-PET，确定了阿尔兹海默症中的tau蛋白的加倍时间约为5年，并且预计在该病的几十年内将增加约100至1000倍。这意味着在 Braak 3 期，已经有许多聚集体广泛分布在大脑中。

综上，通过将化学动力学应用于人体数据，该研究发现从 Braak 3期开始，局部复制，而不是在大脑区域之间传播，是控制新皮质区域tau蛋白总积累速率的主要因素。tau蛋白数量每5年才翻一番。因此，限制局部复制可能是控制阿尔兹海默症期间tau蛋白积累的最有希望的策略。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh1448

阅读原文