氯氮平的疗效与副作用机制（29）

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目录

1、历史回顾

2、氯氮平的作用机制

3、氯氮平的应用

4、氯氮平与其他药物之间的相互作用

5、氯氮平主要不良反应的应对策略

6、氯氮平治疗难治性精神分裂症的策略

7、氯氮平如何治疗精神分裂症的阴性症状？

8、氯氮平有助于治疗双相障碍

9、氯氮平有助于治疗多巴胺超敏性精神病

10、如何合理应用氯氮平？

11、氯氮平口腔崩解片与氯氮平普通片的区别？

12、如何让氯氮平治疗更有效？

13、氯氮平都治不好：如何应对？

12、如何让氯氮平治疗更有效？

（6）血药浓度的检测。

我们注意到，Rubio和Kane建议滴定氯氮平剂量至300毫克。我们对此表示谨慎，并建议一旦滴定剂量达到200毫克，应进行血浆氯氮平水平的测定。

氯氮平的代谢是非常复杂的，涉及多种代谢机制和途径，并可能受到吸烟和合并用药的影响。慢速滴定和检查血浆氯氮平水平对女性、亚裔和非吸烟者尤为重要。

de Leon等人(2020)提出，对于亚洲血统的人，当滴定达到150毫克时，应进行血浆水平测定。对氯氮平反应不充分的人，应增加氯氮平剂量，直到血浆氯氮平水平至少为350ng/ml。但是，当氯氮平水平低于350ng/ml时，人们也可能获得足够的反应。

我们必须继续倡导在我们所服务的难治性精神分裂症(TRS)患者中更好地使用氯氮平。测定血清氯氮平水平，即药理学家所说的治疗药物监测(TDM)，是合理使用氯氮平个体化治疗的基础，因为氯氮平应答需要最低血清水平350 ng/mL。药物代谢动力学已经确定，在治疗剂量下，氯氮平是符合线性药代动力学特点(即剂量和浓度之间的关系是线性的)。

氯氮平清除率通过浓度/剂量比（C / D）来衡量。较高的氯氮平C/D比值，表明清除率较低，与女性、非吸烟者、亚洲人、遗传代谢缺陷、酶抑制剂、肥胖、炎症、以及可能的肾功能不全和妊娠有关。较低的氯氮平C/D比值表明，男性、吸烟者、非亚裔和联用酶诱导剂的患者，以及依从性较差或清除率较高的患者。

依从性差是困扰精神病学维持治疗的一个重要问题，在分析门诊样本时，低氯氮平C/D比值几乎总是被解释为患者依从性不好，而很少考虑到患者的快代谢表型，或者联合使用了强的酶诱导剂等其它因素的影响。根据治疗药物监测（TDM）结果，精神科医生可能认为TRS患者中约三分之一至一半没有好好服用抗精神病药。

（7）超说明书用药

超说明书处方在医学中很常见，60%的抗精神病药物都属于超说明书使用，FDA对此的建议是“良好的医疗实践和患者的最大利益要求医生根据他们的知识经验和判断，选择合法有效的药物、生物制剂和装置”。图表列出了氯氮平超说明书使用时需要考虑的7个步骤以及氯氮平超说明书使用的证据支持。

氯氮平治疗难治性精神分裂症起始剂量12.5mg，qd-bid口服，滴定剂量：在耐受范围内，每日剂量增加25 - 50mg，两周后达到每日300 - 450 mg的目标剂量;随后每周调整剂量1至2次，每次增量不超过100 mg，最大日剂量900mg【2021年6月24日，广东省药学会发布了《超药品说明书用药目录（2021年版）》】。

2019年，《柳叶刀》发表了一项meta分析，评估和比较了32种口服抗精神病药用于多次发作非难治性精神分裂症成年患者急性期治疗的表现。全部32种药物中，氯氮平针对总体症状及继发阴性症状的疗效高居第一，针对抑郁症状的疗效排名第二，静坐不能发生率最低，患者联用抗胆碱能药物最少。

（8）国外开设氯氮平门诊

为了推广氯氮平的使用，国外有的国家成立了专门的门诊。训练有素的工作人员具备相关资源、知识及经验，可提供更为安全、更加密切的监测性治疗；此外，氯氮平门诊致力于联结患者，并鼓励持续性的随访；最后，氯氮平门诊还可为难治性精神病及其他医疗领域专业人士提供额外的培训。

针对精神科医师处方行为的研究表明，仅小部分难治性精神分裂症患者接受了氯氮平治疗。随着其他第二代抗精神病药的出现，氯氮平的使用进一步减少，如美国的使用率已从1999年的11%降至2002年的不足5%。

等效剂量

参考文献：

1.NewmanWJ, et al. Rediscovering clozapine: After a turbulent history, current guidanceon initiating and monitoring. Current Psychiatry 2016 July;15(7):42-46,48-49.

2. Neurotherapeutics. 2017 Jul;14(3):750-761.Clozapine as a Model for Antipsychotic Development.

3. Acta Psychiatr Scand. 2017 Apr;135(4):296-309.The impact of clozapine on hospital use: a systematic review and meta-analysis.

4.Kim DD, Barr AM, Honer WG, Procyshyn RM. Reversal of Dopamine Supersensitivity as a Mechanism of Action of Clozapine. Psychother Psychosom. 2018 Jul 19:1-2. doi: 10.1159/000491700. [Epub ahead of print]

5.Am J Ther. 2018 Mar/Apr; 25(2): e218-e223.Clozapine Rechallenge After Major Adverse Effects: Clinical Guidelines Based on 259 Cases.

6.Rubio JM, Kane JM. How and when to use clozapine. Acta Psychiatr Scand. 2019 Oct 11. doi: 10.1111/acps.13111. [Epub ahead of print]

7.Kim DD, Barr AM, Lu C, et al. Clozapine-Associated Obsessive-Compulsive Symptoms and Their Management: A Systematic Review and Analysis of 107 Reported Cases [published online ahead of print, 2020 Feb 11]. Psychother Psychosom. 2020;1–10. doi:10.1159/000505876

8. Meyer JM, Stahl SM. The Clozapine Handbook. Cambridge University Press; 2019.

9.Siskind D, Nielsen J. Clozapine: a fine balance[J]. Acta Psychiatrica Scandinavica, 2020, 141(3): 175-177.

10.NICK ZAGORSKI. How to Manage Ultra-Resistant Schizophrenia. Published Online:4 Feb 2020. https://doi.org/10.1176/appi.pn.2020.2a1

11.Batya Swift Yasgur, MA, LSW. New schizophrenia treatment guideline released. Publish date: September 4, 2020

12.Takeuchi H, Leucht S, Kane JM, Agid O, Remington G. Antipsychotic Medications: Enhancing Use to Improve Outcomes. Schizophr Bull. 2021 Mar 22:sbab016. doi: 10.1093/schbul/sbab016. Epub ahead of print. PMID: 33748864.

13.喻东山，葛茂宏，苏海陵主编.精神科合理用药手册（第三版）.南京:江苏凤凰科学技术出版社,2016：001-087.

14.喻东山，葛茂宏主编.精神疾病临床治疗手册.南京:江苏学技术出版社,2009：13-78.

15.李建民主编.精神病学.北京：清华大学出版社，2011:242-248.

16.郝伟、陆林主编.精神病学(第8版).北京：人民卫生出版社，2018:266-275

17.刘协和，袁德基主译.牛津精神病学教科书.成都：四川大学出版社，656-669

18.师建国主编.实用精神病学.北京：科学技术出版社，111-140

19.赵靖平等.中国精神分裂症防治指南（第二版）.中华医学电子音像出版社,2015

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